CN101389632B - 螺缩酮 - Google Patents
螺缩酮 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101389632B CN101389632B CN2006800533527A CN200680053352A CN101389632B CN 101389632 B CN101389632 B CN 101389632B CN 2006800533527 A CN2006800533527 A CN 2006800533527A CN 200680053352 A CN200680053352 A CN 200680053352A CN 101389632 B CN101389632 B CN 101389632B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- hydrogen
- cinnamomum
- ebi
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- JLABZLHTLBCGDO-ONEGZZNKSA-N CC/C=C/CCCCCCCCCCCC(CC(CC(C1)=O)OC1(C1)OC(C2OC22)C1OC2=O)=O Chemical compound CC/C=C/CCCCCCCCCCCC(CC(CC(C1)=O)OC1(C1)OC(C2OC22)C1OC2=O)=O JLABZLHTLBCGDO-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- BXMUFJPJTXUSLA-UHFFFAOYSA-N CCC1OC1CCCCCCCCCCCC(CC(CC(C1)=O)OC1(CC1O2)OC1C=CC2=O)=O Chemical compound CCC1OC1CCCCCCCCCCCC(CC(CC(C1)=O)OC1(CC1O2)OC1C=CC2=O)=O BXMUFJPJTXUSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPCATWUHPHDGIE-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCC(CC(CC(C1)=O)OC1(CC1O2)OC1C=CC2=O)OC(C)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(CC(CC(C1)=O)OC1(CC1O2)OC1C=CC2=O)OC(C)=O NPCATWUHPHDGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVKBSZPGJHHNV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCC(CC(CC(C1)OC(C)=O)OC1(CC1O2)OC1C=CC2=O)OC(C)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(CC(CC(C1)OC(C)=O)OC1(CC1O2)OC1C=CC2=O)OC(C)=O NHVKBSZPGJHHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
Abstract
本发明涉及螺缩酮化合物，它们可用于治疗或预防原生动物感染、寄生虫感染、细菌感染、细胞增生性障碍和炎性障碍的方法中。该螺缩酮类化合物还可用作免疫抑制剂并且还可以用于控制有害动物的方法中。
Description
技术领域
本发明涉及生物活性分子。更具体而言，本发明涉及潜在的治疗有益的和/或用作药剂或农药的螺缩酮。
背景技术
生物发现是一个正在发展的领域，其从自然环境(包括植物、微生物、珊瑚和其它海洋生物)中研究和筛选活性天然产物。在对活性天然产物的搜寻中，从生物材料中筛选具有特性的分子，该特性可能具有治疗有益效果，以潜在用于一系列的治疗中，例如用于治疗癌症、抗原虫治疗、抗寄生虫治疗、抗真菌治疗、抗生治疗和抗炎治疗，或具有杀虫活性。
发明内容
本发明产生于对新的螺缩酮衍生物的发现，该螺缩酮衍生物具有潜在新的治疗用途，用作细胞毒剂、抗原虫剂、抗寄生虫剂、抗生剂和抗炎剂或免疫抑制剂，或者潜在地可用作杀虫剂用于药用或农用。
本发明的一个方面提供了式(I)表示的化合物，或者其可用于药学、农学或杀虫的盐：
其中：
X、Y和Z各自独立地选自-S-、-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)和-C(R)2；
n是1至10；
m是1至16；
R1至R28各自独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-Si(R)3、-B(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；
R选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20烯基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基和-C1-C10三卤代烷基；或者
一个或多个R1(或R2或R3)连接至R4(或R5)，R4(或R5)连接至R6(或R7)，R6(或R7)连接至R8(或R9)，R8(或R9)连接至R10(或R11)，R10(或R11)连接至R12，R12连接至R13(或R14)，R13(或R14)连接至R15(或R16)，R15(或R16)连接至R17(或R18)，R19(或R20)连接至R21，R22(或R23)连接至R24(或R25)，R26(或R27)连接至R28形成C1-C8二取代的(稠合的)饱和或不饱和的碳环和杂环，所述碳环和杂环进一步被R、-(C＝W)R和-W(C＝W)R取代；
一个或多个R1(或R2或R3)连接至R4(或R5)，R4(或R5)连接至R6(或 R7)，R6(或R7)连接至R8(或R9)，R8(或R9)连接至R10(或R11)，R10(或R11)连接至R12，R12连接至R13(或R14)，R13(或R14)连接至R15(或R16)，R15(或R16)连接至R17(或R18)，R19(或R20)连接至R21，R22(或R23)连接至R24(或R25)，R26(或R27)连接至R28形成双键连接、环氧化物或硫代环氧化物；
一个或多个R1和R2(或R1和R3)(或R2和R3)、R4和R5、R6和R7、R8和R9、R10和R11、R13和R14、R15和R16、R17和R18、R19和R20、R22和R23、R24和R25、R24(或R25)连接至R26(或R27)、R26和R27形成连接W的双键，并且W选自硫、氧、NH或N(C1-C6烷基)；
一个或多个如下连接：R1和R2(或R3)连接至R4和R5，R4和R5连接至R6和R7，R6和R7连接至R8和R9，R8和R9连接至R10和R11形成三键。
在一些实施方案中，如果R1至R28中的任意一个或多个是C2-C20烯基，则R1至R28中的一个或多个可另外含有芳基或杂芳基基团。
在一些实施方案中，如果R1至R28中的任意一个或多个是C2-C20烯基，则烯基单元可以是单个或多个。
在另一个实施方案中，如果R1至R28中的任意一个或多个是C2-C20炔基，则R1至R28中的一个或多个可另外含有芳基或杂芳基基团。
在另一个实施方案中，如果R1至R28中的任意一个或多个是C2-C20炔基，则炔基单元可以是单个或多个。
在一个实施方案中，所述式(I)表示的化合物是如下式(II)表示的化合物，或者其可用于药学、农学或杀虫的盐：
其中
X、Y和Z独立地选自-O-、-S-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-和-CH2-；
R50选自-CH3、-C3-C8环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
R51、R52、R57、R58、R61、R62、R67、R68、R69和R70独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；
R53至R56独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；或者R54和R55合在一起形成双键或为-O-；或者R53和R54或R55和R56合在一起形成羰基；
R59和R60独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；或者R59和R60合在一起形成羰基；
R63至R66独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、 -OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；或者R64和R65合在一起形成双键或为-O-；或者R63和R64或R65和R66合在一起形成羰基；
R71和R72独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；或者R71和R72合在一起形成羰基；
R73至R76独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；或者R74和R75合在一起形成双键或为-O-；或者R73和R74或R75和R76合在一起形成羰基；
R77和R78独立地选自氢、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基和-C2-C10炔基；
W选自-O-、-S-、-NH-和-N(C1-C6烷基)-；
R选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基和-C1-C10三卤代烷基；
p和q独立地是0或1；以及
r是1至8的整数；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被取代。
在一些式II的实施方案中，
X、Y和Z独立地选自-O-和-S-；
R50选自-CH3、-C3-C8环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
R51、R52、R57、R58、R61、R62、R67、R68、R69和R70独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；
R53至R56独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；或者R54和R55合在一起形成双键或为-O-；
R59是氢并且R60选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R59和R60合在一起形成羰基；
R63和R64独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；
R65是氢并且R66选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R65和 R66合在一起形成羰基；或者R65和R66合在一起形成双键；
R71是氢并且R72选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R71和R72合在一起形成羰基；
R73至R76独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；或者R74和R75合在一起形成双键或为-O-；
R77和R78独立地选自氢和-C1-C10烷基；
W选自-O-、-S-、-NH-和-N(C1-C6烷基)-；
R选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20烯基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基和-C1-C10三卤代烷基；
p和q是0或1；以及
r是1至8的整数；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被取代；
或者其可用于药学、农学或杀虫的盐。
在一些实施方案中，式(I)表示的化合物是如下式(III)表示的化合物，或者其可用于药学、农学或杀虫的盐：
其中：
R50选自-CH3、-C3-C8环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
R51、R52、R57和R58独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(O)R和-OC(O)R；
R53至R56独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(O)R和-OC(O)R；或者R54和R55合在一起形成双键或为-O-；
R59是氢并且R60选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R59和R60合在一起形成羰基；
R63和R64是氢；
R65是氢并且R66选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、 -O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R65和R66合在一起形成羰基；或者R65和R66合在一起形成双键；
R71是氢并且R72选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R71和R72合在一起形成羰基；
R73至R76独立地选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基、-C1-C10三卤代烷基、-COR、-CO2R、-OR、-SR、-N(R)2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2、-C(W)R和-WC(W)R；或者R74和R75合在一起形成双键或为-O-；
R选自氢、-C1-C20烷基、-C2-C20烯基、-C2-C20烯基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-C1-C10卤代烷基、-C1-C10二卤代烷基和-C1-C10三卤代烷基；
p和q是0或1；以及
r是1至8的整数；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被取代。
在式II表示的化合物的优选实施方案中，应用了下面的一项或多项：
X、Y和Z独立地是氧或硫；特别是氧；
R50是-CH3、芳基、杂环基或杂芳基，特别是-CH3、苯基或杂芳基，更特别是-CH3、苯基或苯并二氧戊环。
R51、R52、R57和R58独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、卤 素、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-COC1-C6烷基、-CO2H、CO2C1-C6烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-SH、-SC1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2和-OC(O)C1-C6烷基；特别是氢、C1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-CO2H、CO2C1-C6烷基、-OH、-OC1-C6烷基和-OC(O)C1-C6烷基；特别是氢；
R53至R56独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-COC1-C6烷基、-CO2H、CO2C1-C6烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-SH、-SC1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2和-OC(O)C1-C6烷基；或者R54和R55合在一起形成双键或为-O-；特别是，选自氢、C1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-CO2H、CO2C1-C6烷基、-OH、-OC1-C6烷基和-OC(O)C1-C6烷基，或者R54和R55合在一起形成双键或为-O-；特别选自氢，或者R54和R55合在一起形成双键或为-O-；
R59是氢并且R60选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R59和R60合在一起形成羰基；特别是，其中R60是-OH、-OC1-C10烷基和-OC(O)C1-C10烷基；或者R59和R60合在一起形成羰基；
R61、R62、R67、R68、R69和R70独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-COC1-C6烷基、-CO2H、CO2C1-C6烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-SH、-SC1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2和-OC(O)C1-C6烷基；特别是氢、-C1-C3烷基、-OH、-OC1-C6烷基和-OC(O)C1-C6烷基；更特别是氢；
R63和R64独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-COC1-C6 烷基、-CO2H、CO2C1-C6烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-SH、-SC1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2和-OC(O)C1-C6烷基；特别是氢、-C1-C3烷基、-OH、-OC1-C6烷基和-OC(O)C1-C6烷基；更特别是氢；
R65是氢并且R66选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R59和R60合在一起形成羰基；特别是，其中R60是-OH、-OC1-C10烷基和-OC(O)C1-C10烷基；或者R59和R60合在一起形成羰基；
或者其中R64和R65形成双键或-O-；特别是双键；
R71是氢并且R72选自-OH、-OC1-C10烷基、-OC2-C10烯基、-O环烷基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-C10烷基环烷基、-OC1-C10烷芳基、-OC1-C10烷基杂环基、-OC1-C10烷基杂芳基和-OC(O)R；或者R71和R72合在一起形成羰基；特别是，其中R72是-OH、-OC1-C10烷基和-OC(O)C1-C10烷基；或者R71和R72合在一起形成羰基；
R73、R74、R75和R76独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C6-C14芳基、-C5-C14杂芳基、-C3-C14杂环基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-COC1-C6烷基、-CO2H、CO2C1-C6烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-SH、-SC1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2和-OC(O)C1-C6烷基；或者R74和R75合在一起形成双键或为-O-；特别是，选自氢、C1-C3烷基、-OH、-OC1-C6烷基和-OC(O)C1-C6烷基，或者R74和R75合在一起形成双键或为-O-；更特别是氢，或者R74和R75合在一起形成双键或-O-；
R77和R78独立地选自氢和-C1-C3烷基；特别是氢和甲基，更特别是氢；
r是3至7的整数。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：为
也称为EBI-23；
也称为EBI-24；
也称为EBI-25；
也称为EBI-42；
或
在本文也称为EBI-72；
在本文也称为EBI-73；
本发明的其它化合物包括：
术语“烷基”指具有1至20个碳原子的任选被取代的直链和支链烃基。如果合适，烷基可具有指定数目的碳原子，例如包括具有直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团的-C1-C6烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、庚基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基。
术语“烯基”指任选被取代的不饱和的直链或支链烃基，其具有2至20个碳原子并具有至少一个双键。如果合适，烯基可具有指定数目的碳原子，例如包括具有直链或支链排列的2、3、4、5或6个碳原子的烯基基团的C2-C6烯基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基和叔丁烯基、戊烯基、己烯基、1，3-庚二烯、1，3-己二烯、1，3，5-壬三烯等。
术语“炔基”指任选被取代的不饱和的直链或支链烃基，其具有2至20个碳原子并具有至少一个三键。如果合适，炔基可具有指定数目的碳原子，例如具有直链或支链排列的2、3、4、5或6个碳原子的C2-C6炔基。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“环烷基”和“碳环”指任选被取代的饱和或不饱和的单环、二环或三环碳基团。如果合适，环烷基可具有指定数目的碳原子，例如C3-C6环烷基是具有3、4、5或6个碳原子的碳环基团。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等。
“芳基”表示C6-C14元单环、二环或三环碳环体系，每个环中具有最多7个原子，其中至少一个环是芳族的。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、四氢化萘基、茚满基和联苯基。芳基可包含1-3个苯环。如果存在两个或更多个芳环，则这些环可以稠合在一起，使得相邻的环具有一个共用键。
“杂环”或“杂环基”指环中具有3至8个原子并且那些原子中1至4个是杂原子的非芳香环，所述环是分离的或稠合至选自含0至4个杂原子的3至7元脂环的另一个环，其中所述杂原子独立地选自O、N和S。杂环包括部分饱和和完全饱和的杂环。杂环体系可以通过基团的任意数目碳原子或杂原子连接至另一个部分并且既可以是饱和的又可以是不饱和的，所述的部分包括所有形式的碳水化合物部分。杂环的非限制性实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、二 
烷基、二氧芑基、 
嗪基、氮杂 
基、二氮杂 
基、硫氮杂 
基、氧杂 
(oxepinyl)和硫杂 
基(thiapinyl)、咪唑啉基、硫吗啉基等。
如本文使用的，术语“杂芳基”表示每个环中最多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳香的并且至少一个环含有1-4个选自硫、氧和氮的杂原子。杂芳基包括(但不限于) 
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、1-异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异 
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基(pyradazinyl)、吲嗪基、异氮茚基、吲哚基、嘌呤基、酞嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3- 
二唑基、1，2，4- 
二唑基、1，2，5- 
二唑基、1，3，4- 
二唑基、1，2，3，4- 三唑基、1，2，3，5- 
三 唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫萘次甲基、异硫萘次甲基、假吲哚基、2-异氮茚基、1，5-氮茚基、吡喃[3，4-b]吡咯基、异吲唑基、indoxazinyl、苯并 
唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、吖啶基、咔唑基、喹喔啉基、吡唑基、苯并三唑基、噻吩基、异喹啉基、吡啶基、四氢喹啉基、苯并氮杂 
苯并二 烷基、苯并氧杂 
基、苯并二氮杂 
基、苯并硫氮杂 
基和苯并硫杂 基等。
烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以用一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-NO2、-NROR、-ON(R)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SON(R)2、-SO2N(R)2、-SO3N(R)2、-P(R)3、-P(＝O)(R)3、-OSi(R)3、-OB(R)2，其中R是如上所定义的。
如本文使用的，术语“卤代”或“卤素”指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。
然而，本发明的另一个方面提供了式(I)或式(II)表示的化合物的可药用、可农用或可杀虫用盐。
如本文使用的，术语“可药用盐”、“可农用盐”或“可杀虫用盐”指对于系统性施用或局部施用来说在毒理学上是安全的盐或适合施用于植物或农业环境、工业环境或居家环境的盐。可药用、可农用或可杀虫用盐可以选自碱金属盐和碱土金属盐、铵盐、铝盐、铁盐、胺盐、葡糖胺、氯化物、硫酸盐、磺酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、对苯二酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐和s-甲基甲硫氨酸盐、哌嗪盐等。
还应该认识到，本发明的化合物可具有不对称中心并因而能够以一种以上的立体异构形式存在。因此，本发明还涉及在一个或多个不对称中心处为基本上纯的异构形式的化合物(如大于约90％对映体过 量，例如约95％或97％对映体过量或大于99％对映体过量)，及其混合物(包括外消旋的混合物)。这种异构体可以通过从天然来源分离获得、通过不对称合成，例如利用手性中间体而获得，或者通过手性拆分获得。本发明的化合物可以作为几何异构体存在。本发明还涉及基本上为纯的顺式(Z)或反式(E)形式的化合物或其混合物。
本发明的化合物可通过从植物或植物部分分离获得，或者通过衍生分离的化合物获得，或者通过衍生相关化合物获得。
然而本发明的另一方面还提供了分离一种或多种式(I)或式(II)表示的化合物的方法，该方法包括从植物或植物部分提取所述一种或多种化合物的步骤。
优选地，植物属于樟科(Lauraceae)。
优选地，属为木姜子属(Litsea)、樟属(Cinnamomum)、厚壳桂属(Cryptocarya)、琼楠属(Beilschmiedia)、土楠属(Endiandra)、新木姜子属(Neolitsea)和山胡椒属(Lindera)。
优选的种为木姜子属物种，例如Litsea sebifera、Litsea polyantha、Litsea cassiaefolia、Litsea elliptica、Litsea ferruginea、Litsea firma、兰屿木姜子(Litsea garciae)、Litsea oppositifolia、Litsea australis、Litsea bennettii、Litsea bindoniana、Litsea breviumbellata、Litsea connorsii、Litsea fawcettiana、潺槁木姜子(Litsea glutinosa)、Litsea granitica、Litsea Leefeana、Litsea macrophylla、Litsea reticulata；特别是Litsea breviumbellata、Litsea connorsii和Litsea leefeana；樟属物种，例如Cinnamomum acuminatifolium、Cinnamomum acuminatissimum、Cinnamomum acutatum、Cinnamomum africanum、Cinnamomum aggregatum、Cinnamomum alainii、Cinnamomum alatum、Cinnamomum albiflorum、Cinnamomum alcinii、Cinnamomum alexei、Cinnamomum alibertii、Cinnamomum alternifolium、Cinnamomum altissimum、Cinnamomum ammannii、Cinnamomum amoenum、Cinnamomumamplexicaule、Cinnamomum amplifolium、Cinnamomum anacardium、 Cinnamomum andersonii、Cinnamomum angustifolium、Cinnamomum angustitepalum、Cinnamomum antillarum、毛桂(Cinnamomum appelianum)、Cinnamomum arbusculum、Cinnamomum archboldianum、Cinnamomum arreolatocostae、Cinnamomum areolatum、Cinnamomum areolatum、Cinnamomum arfakense、银叶樟(Cinnamomum argenteum)、Cinnamomum aromaticum、Cinnamomum arsenei、Cinnamomum asa-grayi、Cinnamomum assamicum、Cinnamomum aubletii、Cinnamomum aureo-fulvum、Cinnamomum australe、华南桂(Cinnamomum austro-sinense)、滇南桂(Cinnamomum austro-yunnanense)、Cinnamomum bahianum、Cinnamomum bahiense、Cinnamomum baileyanum、Cinnamomum baillonii、Cinnamomum balansae、Cinnamomum bamoense、Cinnamomum barbato-axillatum、Cinnamomum barbeyanum、Cinnamomum barlowii、Cinnamomum bartheifolium、Cinnamomum barthii、Cinnamomum bazania、Cinnamomum beccarii、钝叶桂(Cinnamomum bejolghota)、Cinnamomum bengalense、Cinnamomum biafranum、Cinnamomum bintulense、Cinnamomum birmanicum、Cinnamomum blumei、猴樟(Cinnamomum bodinieri)、Cinnamomum bonii、Cinnamomum bonplandii、Cinnamomum borneense、Cinnamomum bourgeauvianum、Cinnamomum boutonii、Cinnamomum brachythyrsum、Cinnamomum bractefoliaceum、狭叶阴香(Cinnamomum burmannii)、芳樟(Cinnamomum camphora)、肉桂(Cinnamomum cassia)(又名C.aromaticum)、尾叶樟(Cinnamomum caudiferum)、坚叶樟(Cinnamomum chartophyllum)、Cinnamomum citriodorum、聚花桂(Cinnamomum contractum)、Cinnamomum filipes、云南樟(Cinnamomum glanduliferum)、Cinnamomum glaucescens、八角樟(Cinnamomum ilicioides)、Cinnamomumimpressinervium、大叶桂(Cinnamomum iners)、天竺桂(Cinnamomum japonicum)、爪哇肉桂(Cinnamomum javanicum)、野黄桂(Cinnamomum jensenianum)、兰屿肉桂(Cinnamomum kotoense)、红辣槁树 (Cinnamomum kwangtungense)、软皮桂(Cinnamomum liangii)、油樟(Cinnamomum longepaniculatum)、长柄樟(Cinnamomum longipetiolatum)、Cinnamomum loureiroi、银叶桂(Cinnamomum mairei)、沉水樟(Cinnamomum micranthum)、米槁(Cinnamomum migao)、毛叶樟(Cinnamomum mollifolium)、Cinnamomum oliveri、土肉桂(Cinnamomum osmophloeum)、黄樟(Cinnamomum parthenoxylon)、少花桂(Cinnamomum pauciflorum)、菲律宾樟树(Cinnamomum philippinense)、屏边桂(Cinnamomum pingbienense)、刀把木(Cinnamomum pittosporoides)、阔叶樟(Cinnamomum platyphyllum)、紫樟(Cinnamomum porphyrium)、Cinnamomum propinquum、网脉桂(Cinnamomum reticulatum)、卵叶桂(Cinnamomum rigidissimum)、岩樟(Cinnamomum saxatile)、银木(Cinnamomum septentrionale)、香桂(Cinnamomum subavenium)、柴桂(Cinnamomum tamala)、细毛樟(Cinnamomum tenuipilum)、假桂皮树(Cinnamomum tonkinense)、Cinnamomum triplinerve、辣汁树(Cinnamomum tsangii)、平托桂(Cinnamomum tsoi)、粗脉桂(Cinnamomum validinerve)、锡兰肉桂(Cinnamomum verum)、Cinnamomum virens、川桂(Cinnamomum wilsonii)和Cinnamomum laubatii，特别是Cinnamomum laubatii、Cinnamomum oliveri、Cinnamomum virens和芳樟；或者厚壳桂属物种，例如C.alba、C.angulata、C.aristata、C.ashersoniana、厚壳桂(C.chinensis)、C.cinnamomifolia、C.corrugata、粗脉厚壳桂(C.crassinervia)、C.cunninghamiana、丛花厚壳桂(C.densiflora)、C.ferrea、C.foetida、C.gigantocarpa、C.glaucescens、C.grandis、C.hypospodia、C.invasorium、C.laevigata、C.leptospermoides、C.mackinnoniana、C.massoia、C.meissneri、C.membranaceae、C.multipaniculata、C.murrayi、C.nigra、C.nitens、C.oblata、C.odorata、C.palawanensis、C.pleurosperma、C.pluricostata、C.rigida、C.scortechinii、C.transversa、C.tomentosa、C. triplinervis、C.vulgaris、C.angulata、C.bamagana、C.bellendenkerana、C.bidwillii、C.brassii、C.burckiana、C.clarksoniana、C.claudiana、C.cocosoides、C.cunninghamii、C.endiandrifolia、C.erythoxylon、C.exfoliata、C.floydii、C.foveolata、C.glaucocarpa、C.leucophylla、C.lividula、C.macdonaldii、C.meisnerianna、C.melanocarpa、C.microneura、C.obovata、C.onoprienkoana、C.putida、C.rhodosperma、C.saccharata、C.sclerophylla、C.smaragdina、厚壳桂属物种Boonjee、厚壳桂属物种Gadgarra、C.triplinervis变种riparia；尤其是C.angulata、C.bamagana、C.bellendenkerana、C.bidwillii、C.brassii、C.clarksoniana、C.cocosoides、C.corrugata、C.cunninghamii、C.exfoliata、C.glaucescens、C.grandis、C.hypospodia、C.laevigata、C.leucophylla、C.lividula、C.macdonaldii、C.mackinnoniana、C.melanocarpa、C.microneura、C.murrayi、C.oblata、C.onoprienkoana、C.pleurosperma、C.putida、C.rhodosperma、C.triplinervis变种riparia、C.vulgaris；Beilschmiedia bancroftii、Beilschmiedia brunnea、Beilschmiedia castrisinensis、Beilschmiedia collina、Beilschmiedia elliptica、Beilschmiedia obtusifolia、Beillschmiedia oligandra、Beilschmiedia peninsularis、Beilschmiedia recurva、Beilschmiedia tooram、Beilschmiedia volckii；尤其是Beilschmiedia bancroftii、Beilschmiedia castrisinensis、Beilschmiedia peninsularis、Beilschmiedia recurva、Beilschmiedia tooram、Beilschmiedia volckii；Endiandra acuminata、Endiandra anthropophagorum、Endiandra bellendenkerana、Endiandra bessaphila、Endiandra collinsii、Endiandra compressa、Endiandra cooperana、Endiandra cowleyana、Endiandra crassiflora、Endiandra dichrophylla、Endiandra dielsiana、Endiandra discolor、Endiandra floydii、Endiandra glauca、Endiandra globosa、Endiandra grayi、Endiandra hayesii、Endiandra hypotephra、Endiandra impressicosta、Endiandra insignis、Endiandra introrsa、Endiandra jonesii、Endiandra leptodendron、Endiandra limnophila、Endiandra longipedicellata、Endiandra microneura、Endiandra monothyra subsp monothyra、Endiandra monothyra亚种trichophylla、Endiandra montana、Endiandra muelleri、Endiandra palmerstonii、Endiandra phaeocarpa、Endiandra sankeyana、Endiandra sideroxylon、Endiandra sieberi、Endiandra virens、Endiandra wolfei、Endiandra xanthocarpa；尤其是Endiandra bessaphila、Endiandra compressa、Endiandra globosa、Endiandra insignis、Endiandra jonesii、Endiandra microneura、Endiandra monothyra subsp monothyra、Endiandra montana、Endiandra palmerstonii、Endiandra sankeyana；Neolitsea australiensis、Neolitsea brassii、Neolitsea dealbata；尤其是Neolitsea dealbata；以及Lindera queenslandica。
植物的部分可以包括果实、种子、树皮、叶、花、根和木质。
优选的是，提取物是从种子、外果皮或中果皮获得。
例如，将从植物的种子、叶和树皮获得的生物质用极性溶剂(例如甲醇)进行最初的溶剂萃取。然后，将最初的萃取物浓缩并用水稀释，并且用诸如乙酸乙酯之类的第二溶剂进行萃取。将来自第二次萃取的溶剂样品合并，并且通过制备型HPLC分级分离法进行分离。将级分通过分析型HPLC分析并根据样品中所发现的化合物的保留时间合并。将合并的级分称重、生物测定并通过分析型HPLC分析。实施了使用一种或多种制备型HPLC的进一步的分级分离法来分离特定化合物。将每种化合物进行生物测定并且通过UV、NMR和质谱技术确定其结构。
本发明的其它化合物可以通过衍生化分离自植物(特别是来自木姜子属、樟属和厚壳桂属的植物)或植物的部分的化合物而获得。
天然化合物的衍生物可以通过本领域已知的技术获得。例如，羟 基可以通过暴露于诸如铬酸、Jones试剂、KMnO4之类的氧化剂、诸如mCPBA(间氯过苯甲酸)之类的过酸或诸如二甲基双环氧乙烷(DMDO)和甲基(三氟甲基)双环氧乙烷(TFDO)之类的双环氧乙烷类化合物而氧化成酮、醛或羧酸。可以选择氧化剂，使得分子中的其它官能团也可以被氧化或不被氧化。例如，用试剂如RuCl2(PPh3)3-苯可将伯醇在存在仲醇的情况下选择性地氧化成醛或羧酸。用Cl2-吡啶或NaBrO3-硝酸高铈铵可以将仲醇在存在伯醇的情况下选择性地氧化成酮。在存在双键和三键且在邻近的立构中心处无差向异构时，可用Jones试剂将醇氧化。可替代地，所选择的试剂可以是较小选择性的，导致在多于一个官能团处氧化。
羟基还可以通过醚化或酰化进行衍生化。例如，醚可以通过这样制备：在存在碱时形成醇盐离子并将该醇盐与合适的卤代烷烃、卤代烯烃、卤代炔烃或卤代芳烃反应。类似地，酰化作用可以通过形成醇盐离子并与合适的羧酸或活化的羧酸(例如酐)反应而实现。
可以通过本领域已知的酸水解或碱水解法将酰基水解而产生醇。
可以用弱碱和氯硅烷试剂如THF中的Me3SiCl和三乙胺或者试剂例如THF中的MeSiNHCO2SiMe3来将甲硅烷基引入至羟基上而提供甲硅烷基醚。
通过与合适的磺酸根基团反应可以将磺酸根(sulfonate)容易地引入至羟基上。例如，可以通过用二氯甲烷中的MsCl和三乙胺处理羟基来引入甲磺酸根。可以通过将羟基与TsCl和吡啶反应而引入甲苯磺酸根基团。可以通过将羟基与二氯甲烷中的烯丙基磺酰氯和吡啶反应来引入烯丙基磺酸根。
酮可以通过还原剂例如氢化铝锂和双键尚未还原的其它金属氢化物(包括α-不饱和酮)还原成仲醇。
双键和三键可以利用催化还原(例如H2/Pd)还原成单键。双键还可以用氧化剂，例如过酸(如mCPBA)或双环氧乙烷(例如DMDO和TFDO)氧化成环氧化物。也可以让双键接受加成反应而引入取代基，例如卤代基团、羟基或烷氧基和胺。
本领域技术人员将能够(例如)通过参阅与合成方法学相关的文章来确定获得所分离的化合物的衍生物的合适条件，所述文章的实例是Smith M.B.和March J.，March′s Advanced Organic Chemistry第5版，John Wiley & Sons Inc.，2001和Larock R.C.，Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers Ltd.、1989。而且，选择性操作官能团可能需要保护其它官能团。防止不期望的副反应的合适保护基团在Green和Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons Inc.，第3版，1999中提供。
本发明的化合物也可以用市售原料合成。下面描述了用以合成EB I-23的三种合成途径：
合成1：EBI-23(1)的第一种合成方法是基于内酯(2)和三醇(3)两部分的汇集合成：。
三醇3通过下面的试验设计(方案1)在9个步骤中不对称制备。将环氧化物4用Jacobsen催化剂(R，R)拆分成R-立体异构体5。在存在碘化亚铜(I)下，用溴化乙烯基镁将环氧化物5开环并且将所得的醇作为TBS醚(6)保护。用间氯过苯甲酸(mCPBA)，之后用Jacobsen催化剂(S，S)进行动力学拆分而将TBS醚6转化成环氧化物7。让环氧化物7接收相同的处理步骤而产生环氧化物8，其与二噻烷9反应产生二噻烷3。
方案1
可替代地，8可以通过下面的方案1.1制备：
方案1.1
EBI-23右边的部分(即内酯2)是从吡喃酮13获得，吡喃酮13是根据文献(如，Harris等，Strategies and Tactics in Organic Synthesis，2004，5、221和0’Doherty等，Organic Letters 2000，2，2983-2986，Tetrahedron Letters 2000，41，183-187)构造。将二醇10进行单TBS保护(即11)，然后扩环(NBS/H2O)而产生内半缩醛12。进行Jones氧化，随后进行立体选择性的Luche还原而产生了13，在进行TBS保护和选择性去保护伯TBS醚后，其可以通过两种不同的方案转化成溴化物(内酯)2。第一种方案将醇(13)转化成甲磺酸酯14，其与溴化锂进行Finkelstein反应而产生2。第二种方法用四溴甲烷和三苯基膦将醇13直接转化成2(方案2)。
方案2
通过将二噻烷3进行丁基锂去质子化和加入阴离子至溴化物2来使这两个部分(即2和3)偶合(15)。将所得的二噻烷用汞盐去保护而提供酮16，其接受TBS去保护并随后接受酸催化的闭环作用而产生EBI-23(方案3)。
方案3
合成2：途径2(方案4)是基于Grubb闭环复分解反应(RCM)策略。让三醇3与已知的环氧化物17反应，之后进行酰化(丙烯酰氯)和RCM将迅速产生内酯15，其在用汞盐处理并随后用酸催化剂处理时提供了EBI-23。
方案4
合成3：途径3(方案5)利用了乙炔化学，在该方法中，利用乙炔钠，随后通过TBS保护将环氧化物8转化成乙炔18。将18用丁基锂处理并与2-糠醛反应而提供了呋喃19。呋喃19经历扩环、Jones氧化、Luche还原和TBS保护而产生20，其在暴露于酸时显示为EBI-23。不幸的是，该途径在一个位置缺乏立体控制。
方案3
使用不同取代的原料将导致螺缩酮产物上的取代。
本发明的另外的方面提供了用于治疗或预防疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包含有效量的一种或多种式(I)或式(II)表示的化合物，或其可药用的盐，以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
用于药物用途的剂型和剂量率以及组合物可由本领域技术人员容易地确定。
剂型包括片剂、分散体、混悬剂、注射剂、溶液剂、糖浆剂、锭剂、胶囊剂、栓剂、气雾剂、透皮贴剂等。这些剂型还可以包括经特别设计或改进以用于控制释放药物组合物的注射装置或植入装置。治疗剂的控制释放可以通过(例如)用疏水性聚合物包被该治疗剂实现，所述的疏水性聚合物包括丙烯酸类树脂、蜡、高级脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸以及某些纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素。而且，控制释放可以通过利用其它聚合物基质、脂质体和/或微球体实现。
用于系统性施用的可药用载体和可接受的载体也可以掺入本发明的组合物中。
合适的是，药物组合物包含可药用赋形剂或可接受的赋形剂。“可药用赋形剂”指可安全用于系统性施用的固体充填剂或液体充填剂、稀释剂或包囊物质。根据具体的施用途径，可以使用本领域所熟知的多种载体。这些载体或赋形剂可选自糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、褐藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。
可以采用任何合适的施用途径用于为人或非人类提供本发明的药物组合物。例如，可用采用口服、直肠、肠胃外、舌下、颊、静脉内、关节内、肌内、真皮内、皮下、吸入、眼内、腹膜内、脑室内、透皮等施用途径。
适用于施用的本发明药物组合物可以存在于离散的单元中，例如小瓶、胶囊、小药囊或药片中，其各自含有预定量的一种或多种本发明的药学活性化合物，作为粉剂或颗粒剂或作为水性液体、非水性液体中的溶液剂或混悬剂、水包油乳液或油包水乳液。这类组合物可通过任何药剂方法制备，但是所有方法都包括将一种或多种本发明的药学活性化合物与载体混合的步骤，载体构成了一种或多种必需的成分。通常，通过将本发明的药剂与液体载体或细粉碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合而制备组合物，并随后，如果需要，使产物成形为所 需的外形。
在粉剂中，载体是细粉碎的固体，其与细粉碎的活性成分形成混合物。
在片剂中，以合适比例将活性成分与具有必要的结合能力的载体混合，并压制成期望的形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂“旨在包括活性化合物与作为载体的胶囊包封材料的制剂，该载体提供了其中活性化合物(有或无载体)由载体包围的胶囊，其因而与该活性化合物结合。同样，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服施用的固体形式。
对于制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并通过搅拌将活性成分均匀分散于其中。然后，将熔化的均质混合物倾入方便确定大小的模子中，让其冷却并从而固化。
适用于阴道施用的制剂可以表现为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除了活性物质，这些制剂还含有诸如本领域已知适合的载体。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂。例如，肠胃外注射用液体制剂可以配制成含水聚乙二醇溶液中的溶液剂。
因而可以配制根据本发明的化合物以用于肠胃外施用(例如，通过注射，如一次性推注或连续输注施用)，并且可以以安瓿、预装注射器、小体积输注容器中或添加有防腐剂的多剂量容器中的单位剂量形式存在。组合物可以采取诸如含油载体或含水载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂之类的形式，并且可以含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂之类的配制用试剂。可替代地，活性成分可以是通过无菌分离无菌固体或通过将溶液低压冻干获得的粉沫形式，用于在施用前与合适的载体如无菌的无热原水构成。
适用于口服施用的含水溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。
适用于口服施用的含水混悬剂可以通过将磨细的活性成分分散在具有粘性材料，例如天然的或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂的水中制备。
还包括的是预备在使用前立即转化成液体形式的制剂用于口服施用的固体形式的制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性成分，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于局部施用至表皮，可以将根据本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂，或者配制成透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以(例如)用含水或含油基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用含水或含油的基质配制并且通常还会含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适用于在口中局部施用的制剂包括锭剂，其包含添加了调味剂的基质(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂，其包含惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)中的活性成分；以及漱口剂，其含有合适液体载体中的活性成分。
将溶液剂或混悬剂通过常规手段，如用滴管、吸管或喷雾器直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量形式或多剂量形式提供。在用滴管或吸管以多剂量形式提供的情况中，这可以通过患者施用合适的、预定量的溶液剂或混悬剂实现。在喷雾器的情况中，这可以例如借助于计量雾化喷雾泵来实现。为了提高鼻的递送和保留时间，可以将本发明化合物用环糊精包被，或用它们的预期可增强在鼻粘膜中的递送和保留时间的试剂配制。
施用至呼吸道也可以借助于气溶胶制剂实现，在气溶胶制剂中，活性成分在具有合适的推进剂例如含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体的加压包装内提供。气溶胶还可便利地合有诸如卵磷脂之类的表面活性剂。药物剂 量可通过提供定量阀来控制。
可替代地，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如以化合物在合适粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物提供。
便利的是，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如存在于如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，借助于吸入器可以从其中施用粉末。
对于打算施用至呼吸道的制剂(包括鼻内用制剂)，化合物通常将具有小的粒度，例如1至10微米或更小的粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的手段获得，例如通过微粉化获得。
本发明的活性化合物和本发明组合物的活性化合物是以足以预防、抑制或改善一种或多种选自如下的疾病或病症的量存在：细菌感染、原虫感染、寄生虫侵染、细胞增生性疾病、炎性疾病或有害动物侵扰。本发明化合物的合适剂量以及含本发明化合物的药物组合物的合适剂量可容易地通过本领域技术人员确定。
在本发明另外的方面，提供了治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括将有效量的一种或多种根据本发明的化合物或其可药用的盐施用给需要这种治疗的受试者。
在本发明的又一个方面，提供了一种或多种根据本发明的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。
在非限制性的实施方案中，本发明的化合物具有一种或多种选自如下的活性：抗寄生虫活性(如抗体内寄生虫和/或体外寄生虫，例如捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))、抗生活性(如抗枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis))、抗原虫活性(如抗贾第虫属物种Portland(Giardia sp.Portland))、细胞毒活性(如抗基底细胞癌和/或鳞状细胞癌和/或黑素瘤和/或纤维肉瘤和/或鼠骨髓瘤)和/或抗肿瘤活性(如抗白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和/或其它实体瘤癌)、抗炎活性或免疫抑制活性和/或杀虫活性。
在本发明的一个方面，提供了治疗或预防细菌感染的方法，该方 法包括将本发明的化合物或其可药用的盐施用给受试者。
在优选的实施方案中，式(I)和式(II)表示的化合物是EBI-23、EBI-24和EBI-25之一。
细菌感染可以由革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌引起，特别由包括下列细菌在内的革兰氏阳性细菌引起：芽胞杆菌属(Bacillus)细菌(枯草芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌(B.anthracis)、蜡样芽胞杆菌(B.cereus)、坚硬芽胞杆菌(B.firmus)、藓样芽胞杆菌(B.licheniformis)、巨大芽胞杆菌(B.megaterium)、短小芽胞杆菌(B.pumilus)、凝结芽胞杆菌(B.coagulans)、泛养芽胞杆菌(B.pantothenticus)、蜂房芽胞杆菌(B.alvei)、短芽胞杆菌(B.brevis)、环状芽胞杆菌(B.circulans)、侧孢芽胞杆菌(B.laterosporus)、胶质芽胞杆菌(B.macerans)、多粘芽胞杆菌(B.polymyxa)、嗜热脂肪芽孢杆菌(B.stearothermophilus)、苏芸金芽胞杆菌(B.thuringiensis)、球形杆菌(B.sphaericus))、葡萄球菌属(Staphylococcus)细菌(例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus))、链球菌属(Streptococcus)细菌(例如酿脓链球菌(S.pyogenes)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、无乳链球菌(S.agalactiae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、似马链球菌(S.equisimilis)、马链球菌(S.equi)、兽疫链球菌(S.zooepidemicus)、咽峡炎链球菌(S.anginosus)、唾液链球菌(S.salivarius)、米勒链球菌(S.milleri)、血链球菌(S.sanguis)、轻型链球菌(S.mitior)、变形链球菌(S.mutans)、粪链球菌(S.faecalis)、屎链球菌(S.faecium)、牛链球菌(S.bovis)、马肠链球菌(S.equinus)、乳房链球菌(S.uberis)、鸟链球菌(S.avium))、气球菌属(Aerococcus)细菌、兼性双球菌属(Gemella)细菌、棒状杆菌属(Corynebacterium)细菌、李斯特菌属(Listeria)细菌、库特氏菌属(Kurthia)细菌、乳酸杆菌属 (Lactobacillus)细菌、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)细菌、蛛网菌属(Arachnia)细菌、放线菌属(Actinomyces)细菌、丙酸杆菌属(Propionibacterium)细菌、罗氏菌属(Rothia)细菌、双岐杆菌属(Bifidobacterium)细菌、梭菌属(Clostridium)细菌、真细菌属(Eubacterium)细菌、奴卡菌属(Nocardia)细菌、分歧杆菌属(Mycobacterium)细菌。
在本发明的另一个方面，提供了治疗或预防寄生虫感染的方法，该方法包括将本发明的化合物或其可药用的盐施用给受试者。
在优选的实施方案中，寄生虫是肠虫(蠕虫)，特别是线虫、吸虫和绦虫，特别是捻转血矛线虫、旋毛线虫(Trichinella spiralis)、柏氏血矛线虫(H.placei)、松材线虫(Bursaphelenchus xylophilus)、普通奥斯特他线虫(Ostertagia circumcincta)、奥氏奥斯特线虫(O.ostertagi)、指形长刺线虫(Mecistocirrus digitatus)、艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、鞭虫(Trichuris trichiura)、狐毛尾线虫(T.vulpis)、T.campanula、猪毛尾线虫(T.suis)、绵羊毛尾线虫(T.ovis)、羊钩虫(Bunostomum trigonocephalum)、牛钩虫(B.phleboyomum)、哥伦比亚结节线虫(Oesophagostomum columbianum)、辐射结节线虫(O.radiatum)、柯氏库柏线虫(Cooperia curticei)、点状古柏线虫(C.punctata)、肿孔古柏线虫(C.oncophora)、篦形古柏线虫(C.pectinata)、乳头类圆线虫(Strongyloides papillosus)、绵羊夏氏线虫(Chabertia ovina)、十二指肠钩口线虫(Ancylostoma duodenale)、巴西钩口线虫(A.braziliense)、管形钩口线虫(A.tubaeforme)、犬钩口线虫(A.caninum)、蛔虫(Ascaris lumbricoides)、蛲虫(Enterobius vermicularis)、E.gregorii、蛔虫(Ascaris lumbricoides)、卫氏并殖吸虫(Paragonimus Westermani)、华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)、肝片吸虫(Fasciola hepatica)、猪肉绦虫(Taenia solium)、牛肉绦虫(T.saginata)、嗜气毛细线虫(Capillaria aerophila)、美洲板口线虫(Necator americanus)、 鞭虫属(Trichuris)、贝利蛔线虫属(Baylisascaris)、滑刃线虫属(Aphelenchoides)、根结线虫属(Meliodogyne)、异皮线虫属(Heterodera)、球形胞囊线虫属(Globodera)、真珠线虫属(Nacobbus)、短体线虫属(Pratylenchus)、双垫刃属(Ditylenchus)、剑线虫属(Xiphinema)、长针线虫属(Longidorus)、轮胎虫属(Trichodorus)、细颈属(Nema todirus)的物种。
在该实施方案中，优选的化合物包括EBI-23和EBI-24。
然而，在本发明的另一个方面，提供了治疗或预防细胞增生性疾病的方法，该方法包括将本发明的化合物或其可药用的盐施用给受试者。
在优选的实施方案中，细胞增生性疾病是癌，尤其是癌选自白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维肉瘤、结肠癌、肺癌、赘生物和其它实体瘤癌。
在该实施方案中，优选的化合物包括EBI-23、EBI-24、EBI-25和EBI-42。
本发明还考虑联合疗法，例如施用本发明的化合物或其可药用的盐，同时让受试者接受可用于治疗细胞增生性障碍(例如肿瘤)的其它药剂或操作。例如，本发明的化合物可与其它化学治疗药物或其它治疗(例如放射疗法)结合施用。合适的化学治疗药物包括(但不限于)环磷酰胺、阿霉素、磷酸依托泊苷、紫杉醇、托泊替康、喜树碱、5-氟尿嘧啶、他莫西芬、星孢素、贝伐单抗(avastin)、爱必妥、伊马替尼和长春新碱。本发明的化合物可以与化学治疗药物同时施用、分开施用或依次施用。
然而，在本发明的又一个实施方案中，提供了治疗或预防原虫感染的方法，该方法包括将本发明的化合物或其可药用的盐施用给受试者。
在一个优选的实施方案中，原虫感染选自贾第虫属物种感染、毛滴虫属物种(Trichomonas spp.)感染、非洲锥虫病、变形虫痢疾、巴贝斯虫病、小袋虫痢疾、查加斯病、球虫病、疟疾和弓形虫病，特 别是贾第虫属物种感染和毛滴虫属物种感染。
在该实施方案中，优选的化合物包括EBI-23、EBI-24和EBI-25。
在本发明的又一个方面，提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防细菌感染、寄生虫感染、原虫感染或细胞增生性障碍的药物中的用途。
在本发明的又一个方面，提供了治疗或预防炎性障碍的方法，该方法包括将本发明的化合物或其可药用的盐施用给受试者。
在一个优选的实施方案中，炎性障碍是一般性炎症、类风湿性关节炎、结肠炎或与免疫系统机能失调相关的障碍，例如自身免疫性疾病。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物能够进行免疫调节，特别是能够进行免疫抑制。本发明的化合物还可以在器官移植中用作免疫抑制剂。
不愿受理论的束缚，taglienone化合物中存在的α-β不饱和酮部分(其易经受活性蛋白质巯基的亲核取代)相当于依他尼酸的活性结构和潜在的药理学活性。依他尼酸抑制谷胱甘肽转移酶和其它巯基-敏感性蛋白质，由于耗竭了巯基含量而可加强抗癌剂(例如电离辐射)的效力，并且在临床上可用作利尿剂。依他尼酸还可抑制促炎NF-κB信号传导途径，包括抑制巨噬细胞分泌促炎介质IL-6、IL-10、一氧化氮和HMGBl(Killeen等，J.Pharmacol.Exp.Ther.、2006、316：1070-9)。
本发明的化合物是优选的结构类型，因为疏水尾部结构的许多变型可以赋予具有一系列生物活性的可能性，这取决于蛋白质结合位点的微环境。例如，依他尼酸需要比EBI-23高10倍的浓度来实现细胞阻滞，并且未显示出对抗肿瘤细胞的选择性。
在本发明的又一个方面，提供了利尿方法，该方法包括将根据本发明的化合物或其可药用的盐施用给受试者。
提供了本发明的化合物或其可药用的盐在制备利尿药物中的用途。
如本文使用的，术语“受试者”包括人、灵长类、家畜(如羊、猪、 牛、马、驴)、实验室的试验动物(如小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、伴侣动物(如狗、猫)、禽类(如鸡、鸭、鹅、鹦鹉、凤头鹦鹉、鸽、雀、猛禽、平胸鸟、鹌鹑、金丝雀)、圈养的野生动物(如狐狸、袋鼠、鹿)和爬行动物(如蜥蜴和蛇)。优选地，受试者是人、伴侣动物、家畜或实验室的试验动物。甚至更优选地，受试者是人、伴侣动物或家畜。
“有效量”指至少部分地达到期望的响应或延迟发作或抑制发展或者完全阻止所治疗的具体疾病的发病或发展所需的量。该量可以根据如下因素而变化：受治个体的健康状况和身体状况、受治个体的分类群、期望的保护程度、组合物制剂、医疗状况的评估及其它相关因素。预期该量将处于相对宽的范围内，范围可通过常规的试验测定。例如，对于人类患者，有效量可以在每次剂量约0.1ng/kg体重至1g/kg体重的范围内。该剂量的范围优选为每次剂量1μg/kg体重至1g/kg体重，例如范围为每次剂量1mg/kg体重至1g/kg体重。在一个实施方案中，剂量的范围是每次剂量1mg/kg体重至500mg/kg体重。在另一个实施方案中，剂量的范围是每次剂量1mg/kg体重至250mg/kg体重。在又一个实施方案中，剂量的范围是每次剂量1mg/kg体重至100mg/kg体重，例如每次剂量最多50mg/kg体重。在又一个实施方案中，剂量的范围是每次剂量1μg/kg体重至1mg/kg体重。可以调节给药方案以提供最佳的治疗反应。例如，可以每天、每周、每月或以其它合适的时间间隔施用几份分剂量，或者可以按照情况的紧急状态所指示的，成比例地减少剂量。
在本文中，对“治疗”和“预防”提及应当将考虑其最广义的范围。术语“治疗”不一定暗指受试者受到治疗直到完全恢复。同样，“预防”不一定表示受试者将最后不会感染疾病。因此，治疗和预防包括改善具体疾病的症状或防止或以其它方式减少发生特殊疾病的风险。术语“预防”可以认为是减少具体疾病的严重性或发作。“治疗”也可以减少现有疾病的严重性。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物适合用作杀虫剂。因此，本发明还提供了杀虫剂组合物，该组合物包含本发明的化合物或者其 可用于药学、农学或杀虫的盐以及可药用、可农用或可杀虫用载体。
杀虫剂组合物可以是可乳化浓缩物、流动剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、溶液剂、气溶胶剂、粉尘剂、颗粒剂或饵料剂的形式。杀虫剂组合物制剂的技术人员应该能够配制这些制剂。
用于杀虫剂组合物的合适载体包括(但不限于)油(特别是石油)、乳化剂、溶剂(例如水或烃)、表面活性剂、气溶胶喷雾成分(例如CFC、滑石或粘土)。
在本发明的又一个方面，提供了控制有害动物的方法，该方法包括施用有效量的本发明化合物或者其可用于药学、农学或杀虫的盐给受试者和/或受有害动物侵扰的农业环境或其它环境。
有害动物优选为昆虫，特别是蝇类、甲虫、蝗虫、蚱蜢、蝴蝶和蛾以及它们的幼虫或若虫，特别是诸如苍蝇之类的蝇类(双翅目(Diptera))、跳蚤、虱子、蜱、蚊子、蚋和蠓。
在一些实施方案中，有害动物侵染植物。这些有害动物的实例包括(但不限于)蓝苜蓿蚜(Acyrthosiphon kondoi)、豌豆蚜(Acyrthosiphon pisum)、Agrotis spp.、Agrypnus variabilis(甘蔗栉叩头虫)、Anoplogna thus spp.(圣诞甲虫)、Aphodius tasmaniae(blackheaded pasture cockchafer)、Austroasca alfalfae(lucerne leaf hopper)、Bathytricha truncate(甘蔗螟和玉米螟(sugarcane and maize stemborer))、烟粉虱(Bemisia tabaci)、杏园尾蚜(Brachycaudus helichrysi)、甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)、苜蓿籽蜂(Bruchophagus roddi)、豌豆象(Bruchus pisorum)、Bryobia spp.(bryobia mite)、Ciampa arietaria(brown pasture looper)、澳大利亚灾蝗(Chortoicetes terminifera)、Chrysodeitis angentifena(tobacco looper)、Chrysodeitis eriosoma(green looper)、高梁瘿蚊(Contarinia sorghicola)、Deroceras spp.(slugs)、Diachrysia oricalcea(soybean looper)、Etiella behrii(lucerne seed-web moth)、棉花蓟马(Frankliniella schultzei)、白缘象(Graphogna thus leucoloma)、赤足夜螨 (Halotydeus destructor)、Hednota pedionoma、棉铃虫(Helicoverpa armigera)、澳洲棉铃虫(Helicoverpa punctigera)、Helix spp.(snails)、Heteronychus arator (African black beetle)、Leucania convecta(common armyworm)、萝卜蚜(Lipaphis erysimi)、Listroderes difficilis (vegetable weevil)、Melanacanthus scutellaris(brown bean bug)、Merophyas divulsana(lucerne leaf roller)、桃蚜(Myzus persicae)、Nala lividipes(black field earwig)、Mythimna convector(common armyworm)、稻绿蝽(Nezara viridula)、Nysius vinitor(rutherglenbug)、Nysius clevelandensis(grey cluster bug)、Oncopera ruffobrunnea(underground grass grub)、Orondina spp.(false wireworm)、Othnonius batesi(black soils carabs)、麦叶爪螨(Penthaleus major)、Persectania ewingii(southern armyworm)、麦岩螨(Petrobia lateens)、菜粉蝶(Pieris rapae)、璧蝽(Piezodorus hybneri)、小菜蛾(Plutella xylostella)、玉米蚜(Rhopalosiphum maidis)、Sericesthis spp.(small brownish cockchafers)、Sitona discoideus(sitona weevil)、绿圆跳虫(Sminthurus viridis)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua)、Spodoptera letura(cluster caterpillar)、灰翅夜蛾(Spodoptera mauritia)、Stomopteryx simplexella(soybean moth)、Tetranychus ludeni (bean spider mite)、二斑叶螨(Tetranychus urticae)、Therioaphis trifolii f.maculata(spotted alfalfa aphid)、烟蓟马(Thrips tabaci)、Thrips imaginis(plague thrips)、Zizina labradus(grass blue butterfly)、Zygrita diva(lucerne crown borer)。
在其它实施方案中，有害动物侵染不同于植物的受试者和/或环境。这些有害动物的实例包括(但不限于)虱、蚂蚁(包括弓背蚁属物种(Camponotus spp)、玉米毛蚁(Lasius alienus)、香茅油蚂蚁(Acanthomyops interjectus)、小黄家蚁(Monomorium pharaonis)、Solenopsis molesta、Tetramorium caepitum、小家蚁(Monomorium minimum)、Prenolepis impairs、Formica exsectoides、Iridomyrmex pruinosus、Cremastogaster lineolata、臭家蚁(Tapinoma sessile)、家褐蚁(Paratrechina longicornis))、蟑螂、蚊子、臭虫(包括Leptoglassus occidentalis、Acrosternum hiare、Chlorochroa sayi、Podius maculiventris、卷心菜斑色蝽(Murgantia histrionica)、Oncopeltus fasciatus、Nabis alternatus、Leptopterna dolabrata、美国牧草盲蝽(Lygus lineolaris)、Adelpocoris rapidus、Poecilocapsus lineatus、Orius insidiosus、悬铃木方翅网蝽(Corythucha ciliata))、蜜蜂、胡蜂、黑寡妇蜘蛛、书虱、boxelder bug、棕色隐士蛛、衣蛾(包括Tineola spp.、Tinea spp.、Trichophaga spp.)、皮蠹、蜈蚣、苜蓿苔螨、粉蝇和秋蝇、烟草甲和药材甲、蟋蟀(包括Acheta spp.、Grylluss pp.、Gryllus spp.、Nemobius spp.、树蟋属物种(Oecanthus spp.)、Ceuthophilus spp.、Neocurtilla spp.)、盲蜘蛛、家蝇、drain flies、蠼螋、European hornet、蚤类(包括猫蚤(Ctenocephalides felis)、狗蚤(Ctenocephalides canis)、栉首蚤属物种(Ctenocephalides spp.)、具带病蚤(Nosopsyllus fasciatus)、鼠蚤属物种(Nosopsyllus spp.)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、客蚤属物种(Xenopsylla spp.)、单纯兔蚤(Cediopsylla simplex)、兔蚤属物种(Cediopsylla spp.))、真菌蚋、土鳖虫、白腹皮蠹和红带皮蠹、马蝇/牛蝇/鹿蝇/猪蝇、尘螨(包括粉尘螨(Dermatophagoides farinae)、屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)、尘螨属物种(Dermatophagoides spp.))、螨(包括Ornithonyssus sylviarum、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、柏氏禽刺螨(Ornithonyssus bacoti)、Liponyssoides sanuineus、毛囊蠕形螨(Demodex folliculorum)、人疥螨(Sarcoptes scabiei hominis)、麦蒲螨(Pyemotes tritici)、粗脚粉螨(Acarus siro)、腐食酪螨(Tyrophagus putrescentiae)、尘螨种(Dermatophagoides sp.))、人虱、humbacked flies、印度谷螟、千足虫、泥黄蜂、多彩亚洲七星 瓢虫(multicolored asian lady beetle)、家天牛(house borer)、蠓蝇(midges flies)和大蚊、周期蝉和″dog-day″cicadas、欧洲竹粉蠹、圆头天虫幼虫和扁头穿孔虫、拟蝎、木虱、蛛甲、管巢蛛、露尾甲虫、白蚁、衣鱼和家衣鱼、潮虫、跳虫、stinging hair caterpillars、鸟蛛、醋蝇、胡蜂、码头蛀虫、woods cockroach、yellowjacket wasps、fungus beetles、种子象、sawtoothed and merchant grain beetles、confused and red flour beetles、谷象和稻象虫、印度谷螟、粉蛀虫、drain flies、蜱类(包括Dermacentar spp.、硬蜱属物种(Ixodes spp.)、Rhipicenphalus spp.)、竹蜂、蚤、刺蝽、人虱、恙螨、mystery bugs、european hornet、stinging hair caterpillars、black-legged tick、蜉蝣、黑蝇、铁线虫、蟋蟀、舞毒蛾、蚱蜢、蚊、蠓、蝉、蚊虫(包括白纹伊蚊(Aedes albopictus)、加拿大伊蚊(Aedes Canadensis)、三列伊蚊(Aedes triseriatus)、Aedes tivittatus、刺扰伊蚊(Aedes vexans)、伊蚊属物种(Aedes spp.)、四斑按蚊(Anopheles quadrimaculatus)、疟蚊属物种(Anopheles spp.)、Coquillettidia perturbans、Coquillettidia spp.、尖音库蚊(Culex pipiens)、库蚊属物种(Culex spp.))。
农业有效量可以通过本领域技术人员用已知的方法确定，并且通常范围为每公顷5g至500g。
受有害动物侵染的环境可以是农业环境、家居环境或工业环境。
如本文使用的，术语“农业环境”指其中开展了农业例如栽培了作物、树和其它经济作物的环境。农业环境不仅包括植物本身，而且还包括植物生长时它们周围的土壤和区域，以及其中植物的部分例如种子、谷物、叶或果实可以贮藏的区域。
“家居环境”包括人或动物居住的环境并且可以包括室内环境例如地毯、窗帘、食橱、寝具和室内空气。“工业环境”包括用于工业目的(例如产品的生产、贮藏或出售)的环境。工业环境包括仓库、制造厂、商店、储存设备等。
在这一方面中，优选的本发明化合物包括EBI-24和EBI-25。
本发明还提供了本发明化合物作为农用化学品的用途。
因此，本发明化合物可以以合适的方式配制，用于递送至作物、牧草、森林和其它农业环境，优选用于缓和和/或消灭一种或多种昆虫有害动物。
活性筛选
测试来自Litsea leefeana(外果皮和中果皮)、Cinnamomum laubatii(种子)和Cryptocarya lividula(外果皮和中果皮)的含式(I)和式(II)的化合物的溶剂萃取样品，以通过在一系列的“微生物筛选技术”生物测定法中，特别是在NemaTOX、ProTOX、MycoTOX、CyTOX、DipteraTOX和TriTOX中筛选来确定治疗活性。为了便于描述，将在提取和化学结构阐明方法前对这些生物测定法进行简单描述。
NemaTOX(在本文中又称为Ne)是适用于自由生活周期阶段的所有寄生线虫的驱虫生物测定法，并且可用作筛选来检测活性和确定对抗寄生线虫的化合物的物种谱，并检测预先存在的对其它驱虫剂种类的抗性对效力的影响。将捻转血矛线虫用于该测定法。
通过Gill等，(1995)Int.J.Parasitol.25：463-470所描述的方法在该测定法中测定了对幼虫发育的影响。简而言之，在该测定法中，将线虫的卵放置在含试验样品的琼脂基质表面并让其发育至L3，传染期(6天)。这时，达到了幼虫的发育阶段并通过显微镜检查来观察任何不寻常的特征(变形、麻痹、毒性)。
ProTOX(在本文中又称为Bs)是广泛适用于大多数需氧细菌和厌氧细菌的抗菌生物测定法。该生物测定法的特点是将试验化合物与色原已经一同掺入其中的固相琼脂基质。当细菌在孔中繁殖时，色原以两步过程从蓝色代谢成了无色化合物。具有有效杀菌活性的化合物抑制了细菌的色原代谢，而抑菌化合物诱导了有限的代谢(通过中间的粉色显示)。ProTOX可广泛适用于一系列需氧和微需氧条件下的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。用枯草芽孢杆菌进行ProTOX测定法。
简而言之，在ProTOX中，将细菌(24小时于肉汤培养基中)施加在含试验样品的琼脂基质的表面并让其生长48小时。在24小时和 48小时时监测该测定法并注意有活性的孔。已知的抗生素产生了一致的浓度和时间依赖性的颜色转变。这些模式为早期识别感兴趣的特征提供了重要的引导。通常，杀菌活性剂在24小时和48小时时都不会发生颜色改变，而抑菌活性剂在24小时时是有活性的，但是在48小时时效力减小或失活。
MycoTOX(在本文中又称为Tr)是用于检测对抗植物和动物的丝状真菌病原体的活性的非产色生物测定法。该生物测定法的特点是将试验化合物掺入其中的固相琼脂基质。当丝状真菌的生长模式在琼脂表面上很明显时，测量菌丝生长程度、孢子形成(如果与所研究的物种相关的话)和伴随成熟的颜色变化。具有有效抗真菌活性的化合物抑制了真菌孢子的萌发，完全相反的是，含有无活性化合物的孔具有过量的真菌生长。较低浓度的这类化合物，或表现出更多抑真菌作用模式的化合物显示出菌丝生长、孢子形成程度的减少或其它特征性的菌落成熟模式的减少。
MycoTOX涉及将真菌(孢子悬液或菌丝体片段)施加在含试验化学物的琼脂基质表面并让其生长最多一周的时间(这取决于物种)。在两个不连续的时间监测该测定法以确定生活周期的关键发育阶段(例如菌丝生长和孢子形成的程度)并注意有活性的孔。监测时间取决于所研究的真菌类型。
MycoTOX测定法用红色发癣菌(Trichophyton rubrum)进行。
CyTOX(在本文中又称为Cy)是用于鉴定潜在的抗肿瘤活性的微量滴定板生物测定法。CyTOX是广泛适用于多种肿瘤和非肿瘤细胞系的产色生物测定法。CyTOX中的颜色转变与细胞代谢和细胞更新成比例，因而提供了有用的识别模式来支持在已知的细胞毒活性和抗肿瘤活性的框架内活性剂的诊断分类。
CyTOX的特点是将试验化合物与新型色原一同掺入其中的液体培养基。当细胞生长和分裂时，色原以单个步骤过程从紫色代谢成无色代谢产物。CyTOX在常规上用Ns1鼠骨髓瘤细胞系作为对哺乳动物细胞毒性的指导而进行。
简而言之，在CyTOX中，将细胞施加至含试验化学物的培养基中并让其生长72小时。在24、48和72小时时监测该测定法并鉴定有活性的孔。
DipteraTOX
DipteraTOX在本文中称为DipG、DipP和DipH。DipG代表没有幼虫进食。DipP代表没有蛹形成而DipH代表没有蝇孵化。在DipG、DipP或DipH中A值代表非常有活性而P值表示有活性。在DipteraTox中，将蝇的卵施加于含有250μg/mL试验化学物的琼脂基质表面并让其在至多两周的时间内孵化、发育和化蛹。在两个不连续的时间监测该测定法以确定在第一周时琼脂基质进食的程度和在第2周时蝇成体的存在。在第7天和第14天给活性定性地打分为有活性或无活性来分别表示没有进食和没有发育至成虫期。将果蝇(Drosophila melanogaster)用于该测定法。
TRiTOX(在本文中又称为Gi)
是基于微量滴定板的产色生物测定法，其用于筛选对致病性、厌氧/微需氧性原虫(如贾第虫属物种和毛滴虫属物质)的抗原虫活性。该生物测定法在厌氧条件下进行并且特点是物种特异性的色原。通过下面方法确定最小抑制浓度(接近LD99)：将未知物的储液进行连续的1/2稀释以产生2,048倍范围内的12种浓度。将每种浓度的等分试样施加于96孔微量滴定板的孔中并用培养基稀释。基于色原的颜色改变，将试验物质打分为有活性或无活性。将化合物有活性时的最低浓度称为最小抑制浓度(MIC)。另外，进行显微镜检查以便鉴定任何模式的形态改变，该形态改变可能与毒性类型并因而与作用方式一致。将贾第虫属物种用于该测定法。
附图说明
图1：最初的溶剂萃取式(I)的化合物的流程图；
图.2A：显示从图1获得的含水浓缩物的溶剂分配的流程图；
图.2B：显示从图1获得的乙酸乙酯残留物的溶剂分配的流程 图；
图3：显示制备型HPLC色谱法中的步骤的流程图；
图5：图示在C57BL/6小鼠中用EBI-23处理B16黑色素瘤细胞；
图6：图示从开始治疗的时间描述的裸小鼠中的DU145前列腺肿瘤的处理；以及
图7：图示从注入肿瘤细胞的时间描述的裸小鼠中的DU145前列腺肿瘤的处理。
具体实施方式
为了可以容易地理解本发明并将其付诸于实践，现在将通过下列非限制性实施例来描述特别优选的实施方案。
实施例1
方法：
提取
从Litsea leefeana(外果皮和中果皮)、Cinnamomum laubatii(种子)和Cryptocarya lividula(外果皮和中果皮)收集生物质样品，包括种子、叶和树皮，并让其接受下面的提取工艺。这些样品以及从它们后续的级分在下面的实施例称为EB116、EB115和EB77，分别对应来自Litsea leefeana、Cinnamomum laubatii和Cryptocarya lividula的样品和后续的级分。
阶段1-萃取
将生物质用甲醇充分覆盖并摇动(～2L，过夜)，随后过滤，产生第一萃取物。再次重复该过程(～2L、～5小时)以产生第二萃取物。将每种萃取物通过分析型HPLC检验并进行生物测定(图1)。将这两次的甲醇萃取物合并通过旋转蒸发除去溶剂以产生含水浓缩物。
阶段2-溶剂分配
将得自萃取的含水浓缩物用水稀释至400mL。将稀释样品(代号为‘Cr’)再次取样用于HPLC和生物测定，然后与等体积的乙酸乙酯 (EtOAc)在分液漏斗中摇动并收集各层，即EtOAc1和H2Ol。注意，有时候不可溶的沉淀将在任一层中形成。通过过滤收集沉淀物并溶解于甲醇(代号为‘Me’)中。将较低的水层(H2Ol)用乙酸乙酯再萃取两次以产生EtOAc2和EtOAc3以及剩余的H2O3层。将所有层的子样品通过分析型HPLC检验并进行生物测定(图2A)。
合并依次产生的乙酸乙酯萃取物并通过旋转蒸发除去溶剂而得到残余物，将该残余物称重。有时，分析型HPLC表明EtOAc萃取物含有相当量的极端亲脂性(RT＞9分钟)的物质。为了除去这种物质，用10∶9∶1的己烷∶甲醇∶水进行分配(图2B)。
阶段3-制备型HPLC分级分离
将得自溶剂分配的残余物通过分析型HPLC进行研究以找到分离存在的代谢产物的最佳色谱条件。利用这些最佳条件，通过制备型反相HPLC(C18，单次注射)将残余物(～2g)分级分离成100个级分(图3)。将全部100个级分的子样品通过分析型HPLC检验。在分析HPLC痕量物(trace)后，将这100个级分合并成20至30种混合级分(库)，其中一些可以有＞80％的纯度。对这些合并级分进行称重、生物测定，并通过分析型HPLC检验。
关于EB116、EB115和EB 77的溶剂分配概括
利用上述阶段1和2，对Litsea leefeana(EB116)、Cinnamomum laubatii(EB115)和Cryptocarya lividula(EB77)的生物质样品进行萃取和溶剂分配。表1概述了在用乙酸乙酯进行溶剂分配后获得的可提取物质的量。
表1：对萃取物进行乙酸乙酯分配后的重量
| 样品 | 重量1 | EtOAc2 | ％Ext.3 | HPLC评价 |
| EB116 | 780 | 32.8 | 4.2 | 十分复杂# |
| EB115 | 902 | 39.6 | 4.4 | 良好％ |
| EB77 | 416 | 11.4 | 2.7 | 极好 |
重量1：提供并用于研究的植物材料的总样品重量，单位为克。
2EtOAc：乙酸乙酯可萃取物。3％Ext.：以总样品重量的百分比表示的乙酸乙酯可萃取物。#在乙酸乙酯萃取过程中有0.6g的物质沉淀。％在乙酸乙酯萃取过程中有31.6g的物质沉淀。
制备型HPLC
制备型HPLC在由两个Shimadzu LC-8A制备液相色谱仪组成的系统上进行，该系统具有静态混合器、Shimadzu SPD-M10AVP二极管阵列检测器和Shimadzu SCL-10AVP系统控制器。使用的色谱柱是用C18Platinum EPS(Alltech)填充的50x100mm(直径x长度)。
将大约2克乙酸乙酯萃取的材料溶解于二甲亚砜(4mL)中并让其接受制备型HPLC，色谱通常采用的条件是在20分钟内以60mL/分钟用30％至100％的乙腈/水梯度洗脱，随后用乙腈洗脱10分钟。收集1百个级分(20mL)，在氮气下蒸发，然后基于HPLC分析进行合并。
UV分析
在HPLC过程中用如上所述的Shimadzu SPD-M10AVP二极管阵列检测器获得了UV谱。
NMR分析
所有的NMR谱都在d6-二甲亚砜中获得并参考残余的二甲亚砜信号或在氘化氯仿(CDCl3)中获得并参考残余的氯仿信号。1D NMR谱(1H和13C[APT])分别在300和75MHz下在Varian Gemini 300BB(Palo Alto C.A.USA)光谱仪上获得。2D NMR谱(HSQC、HMBC、COSY和TOCSY)和1D NMR 1H谱在Bruker DRX600(600MHz)NMR光谱仪上获得。
NMR数据分析用ACD/SpecManager和ACD/Structure Elucidator进行，这两者的6.0版本都得自Advanced Chemistry Development公司(Toronto、ON，加拿大)。
电喷雾质谱分析(ES-MS)
所有正离子电喷雾质谱都在Finnigan/Mat TSQ7000LCMS/MS(San Jose C.A.USA)上进行。
实施例2
EB116：萃取和溶剂分配
EB116的萃取和溶剂分配得到780g材料。利用上述生物测定法检测每一萃取层和溶剂分配层的生物活性。从表2可以看出，萃取物和溶剂分配的乙酸乙酯层都含有高的Ne、Bs、Tr和Cy活性。
表2：萃取物和溶剂分配物的活性。
| 样品 | Ne4 | Bs4 | Tr4 | Cy4 |
| EB116.PY1.7-Ext1 | 4 | 64 | 2 | 256 |
| EB116.PY1.7-Ext2 | 16 | 128 | 8 | 1024 |
| EB116.PY1.19-Cr | 0 | 0 | 0 | 8 |
| EB116.PY1.19-EtOAc1 | 64 | 2048 | 16 | 2048 |
| EB116.PY1.19-EtOAc2 | 32 | 128 | 8 | 2048 |
| EB116.PY1.19-EtOAc3 | 1 | 2 | 1 | 64 |
| EB116.PY1.19-H2O1 | 1 | 0 | 2 | 16 |
| EB116.PY1.19-H2O2 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| EB116.PY1.19-H2O3 | 0 | 1 | 0 | 8 |
| EB116.PY1.19-Me | 0 | 0 | 0 | 0 |
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。
让连续的含水浓缩萃取物接受HPLC。使用的色谱柱是用C18Platinum EPS(Alltech)填充的50x100mm(直径x长度)。将大约2克萃取的材料溶解于二甲亚砜(4mL)中并让其接受制备型HPLC，色谱通常采用的条件是在20分钟内以60mL/分钟用30％至100％的乙腈/水梯度洗脱，随后用乙腈洗脱10分钟。
为了比较目的，将第一乙酸乙酯分配层和第三水层通过HPLC分析。极少或没有目标化合物保留在第三次水/乙酸乙酯溶剂分配的第三水层中。
EB116：制备型HPLC分级分离
以类似于上面阶段3中描述的方式，将EB116的乙酸乙酯溶剂分配样品合并并用制备型HPLC色谱进一步后处理。
制备型HPLC用于产生100个级分。根据制备型HPLC色谱中指示的化合物的相对浓度，将这些级分合并。
将得自制备型HPLC的每个级分或合并级分的生物活性用上述生物测定方法测定。结果在下表3中概括。
表3：制备型HPLC级分库的活性
| 样品 | 重量5 | Ne4 | Bs4 | Tr4 | Cy4 |
| EB116.LA2.139-1/12 | 64 | 1 | 0 | 0 | 4 |
| EB116.LA2.139-13/14 | 15 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| EB116.LA2.139-15/16 | 22 | 0 | 0 | 2 | 8 |
| EB116.LA2.139-17/21 | 19 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| EB116.LA2.139-22/26 | 21 | 0 | 0 | 0 | 16 |
| EB116.LA2.139-27/31 | 37 | 1 | 0 | 0 | 32 |
| EB116.LA2.139-32/33 | 29 | 4 | 2 | 0 | 256 |
| EB116.LA2.139-34/35 | 29 | 1 | 1 | 0 | 32 |
| EB116.LA2.139-36 | 1022 | 1 | 4 | 2 | 32 |
| EB116.LA2.139-37 | 27 | 2 | 8 | 2 | 64 |
| EB116.LA2.139-38/40 | 70 | 16 | 32 | 32 | 256 |
| EB116.LA2.139-41/45 | 205 | 32 | 1024 | 32 | 1024 |
| EB116.LA2.139-46/47 | 74 | 16 | 256 | 32 | 1024 |
| EB116.LA2.139-48/50 | 146 | 16 | 126 | 64 | 512 |
| EB116.LA2.139-51/56 | 287 | 64 | 2048 | 32 | 2048 |
| EB116.LA2.139-57/58 | 120 | 16 | 512 | 8 | 2048 |
| EB116.LA2.139-59/63 | 370 | 16 | 2048 | 4 | 2048 |
| EB116.LA2.139-64/70 | 102 | 8 | 128 | 0 | 2048 |
| EB116.LA2.139-71/80 | 53 | 0 | 2 | 0 | 2048 |
| EB116.LA2.139-81/90 | 17 | 0 | 0 | 0 | 32 |
| EB116.LA2.139-91/100 | 55 | 1 | 0 | 0 | 128 |
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。
5以mg计的重量。
EB115：萃取和溶剂分配
EB115的萃取和溶剂分配得到902g材料。利用上述生物测定法检 测每一萃取层和溶剂分配层的生物活性。从表4可以看出，萃取物和溶剂分配的乙酸乙酯层都含有高的Ne、Bs、Tr和Cy活性。
表4：萃取物和溶剂分配物的活性。
| 样品 | Ne4 | Bs4 | Tr4 | Cy4 |
| EB115.PY1.6-Ext1 | 8 | 16 | 128 | 256 |
| EB115.PY1.6-Ext2 | 8 | 16 | 128 | 256 |
| EB115.PY1.18-Cr | 1 | 0 | 4 | 8 |
| EB115.PY1.18-EtOAc1 | 16 | 128 | 256 | 1024 |
| EB115.PY1.18-EtOAc2 | 8 | 8 | 64 | 128 |
| EB115.PY1.18-EtOAc3 | 0 | 0 | 8 | 8 |
| EB115.PY1.18-H2O3 | 1 | 0 | 4 | 8 |
| EB115.PY1.18-Me | 0 | 0 | 1 | 8 |
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。
让连续的含水浓缩萃取物接受HPLC。使用的色谱柱是用C18Platinum EPS(Alltech)填充的50x100mm(直径x长度)。将大约2克萃取的材料溶解于二甲亚砜(4mL)中并让其接受制备型HPLC，色谱通常采用的条件是在20分钟内以60mL/分钟用30％至100％的乙腈/水梯度洗脱，随后用乙腈洗脱10分钟。
为了比较目的，将第一乙酸乙酯分配层和第三水层通过HPLC分析。极少或没有目标化合物保留在第三次水/乙酸乙酯溶剂分配的第三水层中。
EB115：制备型HPLC分级分离
以类似于上面阶段3中描述的方式，将EB115的乙酸乙酯溶剂分配样品合并并用制备型HPLC色谱进一步后处理。
制备型HPLC用于产生100个级分。根据制备型HPLC色谱中指示的化合物的相对浓度，将这些级分合并。
将得自制备型HPLC的每个级分或合并级分的生物活性用上述生 物测定方法测定。结果在下表5中概括。
表5：制备型HPLC级分库的活性
| 样品 | 重量5 | Ne4 | Bs4 | Tr4 | Cy4 |
| EB115.LA2.138-1/13 | 44 | 1 | 0 | 8 | 4 |
| EB115.LA2.138-14/21 | 9 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| EB115.LA2.138-22 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| EB115.LA2.138-23/28 | 12 | 0 | 0 | 0 | 2 |
| EB115.LA2.138-29/33 | 29 | 0 | 0 | 4 | 16 |
| EB115.LA2.138-34/36 | 22 | 0 | 0 | 4 | 16 |
| EB115.LA2.138-37 | 45 | 1 | 0 | 16 | 32 |
| EB115.LA2.138-38 | 151 | 4 | 8 | 32 | 512 |
| EB115.LA2.138-39 | 88 | 0 | 2 | 32 | 512 |
| EB115.LA2.138-40 | 70 | 4 | 4 | 32 | 256 |
| EB115.LA2.138-41 | 64 | 0 | 16 | 64 | 512 |
| EB115.LA2.138-42 | 56 | 0 | 8 | 32 | 256 |
| EB115.LA2.138-43 | 10 | 0 | 8 | 0 | 64 |
| EB115.LA2.138-44/47 | 137 | 4 | 16 | 128 | 128 |
| EB115.LA2.138-48/49 | 185 | 4 | 32 | 1024 | 128 |
| EB115.LA2.138-50/52 | 148 | 16 | 16 | 1024 | 512 |
| EB115.LA2.138-53/56 | 48 | 8 | 128 | 128 | 1024 |
| EB115.LA2.138-57/60 | 130 | 0 | 32 | 32 | 1024 |
| EB115.LA2.138-61/65 | 130 | 4 | 256 | 64 | 2048 |
| EB115.LA2.138-66/70 | 16 | 2 | 32 | 0 | 128 |
| EB115.LA2.138-71/80 | 16 | 0 | 2 | 0 | 128 |
| EB115.LA2.138-81/90 | 5 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| EB115.LA2.138-91/100 | 12 | 0 | 0 | 0 | 8 |
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量、然而真实值可以更低，因为没有获得终点。
5以mg计的重量。
EB77：萃取和溶剂分配
EB77的萃取和溶剂分配得到416g材料。利用上述生物测定法检测每一萃取层和溶剂分配层的生物活性。从表6可以看出，萃取物和溶剂分配的乙酸乙酯层都含有高的Ne、Bs、Tr和Cy活性。
表6：萃取物和溶剂分配物的活性。
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。
让连续的含水浓缩萃取物接受HPLC。使用的色谱柱是用C18Platinum EPS(Alltech)填充的50x100mm(直径x长度)。将大约2克萃取的材料溶解于二甲亚砜(4mL)中并让其接受制备型HPLC，色谱通常采用的条件是在20分钟内以60mL/分钟用30％至100％的乙腈/水梯度洗脱，随后用乙腈洗脱10分钟。
为了比较目的，将第一乙酸乙酯分配层和第三水层通过HPLC分析。极少或没有目标化合物保留在第三次水/乙酸乙酯溶剂分配的第三水层中。
EB77：制备型HPLC分级分离
以类似于上面阶段3中描述的方式，将EB77的乙酸乙酯溶剂分配 样品合并并用制备型HPLC色谱进一步后处理。
制备型HPLC用于产生100个级分。根据制备型HPLC色谱中指示的化合物的相对浓度，将这些级分合并。
将得自制备型HPLC的每个级分或合并级分的生物活性用上述生物测定方法测定。结果在下表7中概括。
表7：制备型HPLC级分库的活性
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5以mg计的重量。
实施例3
化学结构的阐明
EBI-23
将得自梯度制备型HPLC操作的同样物质(级分59-63、370mg)的 库溶解于甲醇中并让其接受制备型HPLC(在30分钟内以10mL/分钟，使用55％水/乙腈的等度洗脱，通过5μm Phenomenex Luna C18(2)20x100mm柱)。
将级分27至32合并、在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通过UV光谱、HPLC分析、ES-MS和NMR(表8)进行分析。根据HPLC分析、ES-MS和NMR分析，确定EB116.LA3.31-27/32含有如下称为EBI-23的化合物。
表8：在75/600MHz下DMSO-d6中获得的EBI-69的NMR数据
表9的生物测定结果和实施例4‘附加的体外活性’、实施例5“EBI-23和EBI-24的抗炎筛选的细节和结果”和实施例18“混合淋巴细胞反应的免疫调节抑制”中所述的结果清楚地表明，化合物EBI-23具有如下功效：(A)细胞毒性剂功效并因而将可用于治疗和预防细胞增生性疾病，例如肿瘤、白血病、淋巴瘤和相关障碍，(B)抗寄生虫功效并因而将可用于治疗人和/或动物的寄生虫的侵染，例如体外寄生虫和/或体内寄生虫侵染，(C)抗生素功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的细菌感染，(D)抗原生动物功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的原生动物感染，(E)抗炎功效并因而将可用于治疗或预防炎性疾病，和(F)免疫抑制剂功效。
表9：EBI-23的生物测定
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5以mg计的重量。
EBI-24
根据上述的制备型HPLC，合并了上述的级分36至40。将级分36至40在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通过UV光谱、HPLC分析、ES-MS和NMR(表10)进行分析。根据HPLC分析、ES-MS和NMR分析，确定EB116.LA3.31-36/40含有如下称为EBI-24的化合物。
表10：在75/600MHz下DMSO-d6中获得的EBI-24的NMR数据
表11的生物测定结果和实施例4‘附加的体外活性’、实施例5“EBI-23和EBI-24的抗炎筛选的细节和结果”和实施例18“混合淋巴细胞反应的免疫调节抑制”中所述的结果清楚地表明，化合物EBI-24具有如下功效：(A)细胞毒性剂功效并因而将可用于治疗和预防细胞增生性疾病，例如肿瘤、白血病、淋巴瘤和相关障碍，(B)抗寄生虫功效并因而将可用于治疗人和/或动物的寄生虫的侵染、例如体外寄生虫和/或体内寄生虫侵染，(C)抗生素功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的细菌感染，(D)抗原生动物功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的原生动物感染，(E)杀虫剂功效并因而将可用于昆虫的根除和/或生长抑制，包括范围较宽的昆虫物种，(F)抗炎功效并因而将可用于治疗或预防炎性疾病，和(G)免疫抑制剂功效。
表11：EBI-24的生物测定
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5以mg计的重量。
EBI-25
根据上述的制备型HPLC，合并了上述的级分56至63。将级分56至63在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通过UV光谱、HPLC分析、ES-MS和NMR(表12)进行分析。根据HPLC分析、ES-MS和NMR分析，确定EB116.LA3.31-56/63含有如下称为EBI-25的化合物：
表12：在75/600MHz下DMSO-d6中获得的EBI-25的NMR数据
表13的生物测定结果和实施例4‘附加的体外活性’中所述的那些结果清楚地表明，化合物EBI-25具有如下功效：(A)细胞毒性剂功效并因而将可用于治疗和预防细胞增生性疾病，例如肿瘤、白血病、淋巴瘤和相关障碍，(B)抗生素功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的细菌感染，(C)抗原生动物功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的原生动物感染，(D)杀虫剂功效并因而将可用于昆虫的根除和/或生长抑制，包括范围较宽的昆虫物种。
表13：EBI-25的生物测定
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5以mg计的重量。
EBI-37
将EB115(Cinnamomum laubatii)的合并级分42至44通过UV光谱、HPLC分析、ES-MS和NMR进行分离和分析。根据HPLC、ES-MS和NMR分析，确定EB115.LA3.31-60-40/42含有称为EBI-37的化合物，其与EBI-23相同。
表14的生物测定结果清楚地表明，化合物EBI-37具有如下功效：(A)细胞毒性剂功效并因而将可用于治疗和预防细胞增生性疾病，例如肿瘤、白血病、淋巴瘤和相关障碍，(B)抗生素功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的细菌感染，(C)抗原生动物功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的原生动物感染。
表14：EBI-37的生物测定
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5以mg计的重量。
EBI-38
将EB115的级分47至49合并、在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通过UV光谱、HPLC分析、ES-MS和NMR进行分析。根据HPLC、ES-MS和NMR分析，确定EB115.LA3.60-47/49含有称为EBI-38的化合物，并发现其与EBI-24相同。
表15的生物测定结果清楚地表明，化合物EBI-38具有如下功效：(A)细胞毒性功效并因而将可用于治疗和预防细胞增生性疾病，例如肿瘤、白血病、淋巴瘤和相关障碍，(B)抗寄生虫功效并因而将可用于治疗人和/或动物的寄生虫的侵染、例如体外寄生虫和/或体内寄生虫侵染，(C)抗生素功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的细菌感染，以及(D)抗原生动物功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的原生动物感染。
表15：EBI-38的生物测定
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5以mg计的重量。
EBI-39
将EB115的级分62至64在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通 过UV光谱、HPLC分析、ES-MS和NMR进行分析。根据HPLC、ES-MS和NMR分析，确定EB115.LA3.60-62/64含有在本文中称为EBI-39的化合物，并发现其与EBI-25相同。
表16的生物测定结果清楚地表明，化合物EBI-39具有如下功效：(A)细胞毒性剂功效并因而将可用于治疗和预防细胞增生性疾病，例如肿瘤、白血病、淋巴瘤和相关障碍，(B)抗生素功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的细菌感染，(C)抗原生动物功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的原生动物感染。
表16：EBI-31的生物测定
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5以mg计的重量。
EBI-42
将EB115的级分83至86合并、在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通过UV光谱、HPLC分析、ES-MS和NMR(表17)进行分析。根据HPLC分析、ES-MS和NMR分析，确定EB115.LA3.60-83/86含有如下在本文中称为EBI-42的化合物：
表17：在75/600MHz下DMSO-d6中获得的EBI-42的NMR数据
表18的生物测定结果和实施例4‘附加的体外活性’中所述的那些结果清楚地表明，化合物EBI-42具有作为细胞毒性剂的功效，并因而将可用于治疗和预防细胞增生性疾病，例如肿瘤、白血病、淋巴瘤和相关障碍。
表18：-EBI-42的生物测定
| 样品 | 重量5 | Ne LD99 4 | BS LD99 4 | Tr LD99 4 | Cy LD99 4 | Gi LD99 4 |
| EB115.LA3.60 | 1.8 | - | - | - | 1.6 | - |
[0376]
| -62/64 |
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5以mg计的重量。
EBI-69
将EB77的级分92至100合并，在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通过UV光谱、HPLC分析、ES-MS和NMR进行分析。根据HPLC、ES-MS和NMR分析，确定EB77.LA4.92-100含有如下在本文中称为EB I-69的化合物，并发现其与EBI-23相同。
表19的生物测定结果和实施例4‘附加的体外活性’中所述的那些清楚地表明，化合物EB I-69具有如下功效：(A)细胞毒性功效并因而将可用于治疗和预防细胞增生性疾病，例如肿瘤、白血病、淋巴瘤和相关障碍，(B)抗寄生虫功效并因而将可用于治疗人和/或动物的寄生虫的侵染、例如体外寄生虫和/或体内寄生虫侵染，(C)抗生素功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的细菌感染，(D)抗原生动物功效并因而将可用于治疗或预防人和/或动物的原生动物感染，以及(E)杀虫剂功效并因而将可用于昆虫的根除和/或生长抑制，包括范围较宽的昆虫物种。
表19：-EBI-69的生物测定
4单位为μg/mL的LD99计算为具有活性的最后一个孔中的化学物质的重量，然而真实值可以更低，因为没有获得终点。5Wt是以mg计的重量。
将EB116的级分9在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通过ES-MS 和NMR进行分析。根据NMR和质谱的数据，该级分产生含有在本文中称为EBI-72的如下化合物的-种或两者。
R1是Ac且R2是H或R1是H且R2是Ac。
1H NMR(CDCl3、300MHz)0.94(t、3H)、1.23(vbs、15H)、1.30-1.63(m、4H)、1.67-2.00(m、7H)、2.00(s、3H)、2.22(dd、J 14.6、2.7Hz、1H)、2.50(s、3H)、2.22(dd、J 14.6、6.9Hz、1H)、3.1(bs、1H)、4.08(bs、1H)、4.10-4.12(m、1H)、4.52(t、J 4.9Hz、1H)、4.98-5.06(m、2H)、5.27-5.50(m、2H)、6.18(d、J 9.9Hz、1H)、6.86(dd、J 9.9、5.2Hz、1H)。
ES-MS C28H4407515(M+Na)、1006(2M+Na)。
将EB116的级分10和11合并并在真空下浓缩、冻干并将所得的产物通过ES-MS和NMR进行分析。根据NMR和质谱的数据，该级分产生含有在本文中称为EBI-73的如下化合物的一种或两者。
R1是Ac且R2是H，或R1是H且R2是Ac。
1H NMR(CDCl3、300MHz)1.17-1.63(m、16H)、1.8(bd、2H)、1.87-2.00(m、2H)、2.03(s、3H)、2.10-2.27(m、2H)、2.43-2.63(m、3H)、3.73-3.87(m、1H)、4.30-4.43(m、1H)、4.47(t、J 5.1Hz、1H)、4.97-5.10(m、2H)、5.90(s、2H)、6.14(d、J 5.1Hz、1H)、6.57-6.77(m、3H)、6.86(dd、J 9.9、5.1Hz、1H)。
ES-MS C30H4009 566(M+Na-1)。
实施例4
附加的体外活性
EBI-23
进行了额外的体外测定法并证明，EBI-23具有：
在30μg/mL时对抗正常人成纤维细胞(NFF)的细胞毒活性；以及对抗如下细胞系的抗肿瘤活性：
在3μg/mL时对抗白血病K562；
在1μg/mL时对抗黑素瘤MM96L；
在1μg/mL时对抗黑素瘤MM418c5；
在3μg/mL时对抗前列腺DU145；
在1μg/mL时对抗乳腺MCF-7；
在1μg/mL时对抗卵巢C180-13S。
EBI-24
进行了额外的体外测定法并证明EBI-24具有：
在10μg/mL时对抗正常人成纤维细胞(NFF)的细胞毒活性；以及对抗如下细胞系的抗肿瘤活性：
在10μg/mL时对抗白血病K562；
在3μg/mL时对抗黑素瘤MM96L；
在10μg/mL时对抗黑素瘤MM418c5；
在10μg/mL时对抗前列腺DU145；
在10μg/mL时对抗乳腺MCF-7；
在3μg/mL时对抗卵巢C180-13S。
EBI-25
进行了额外的体外测定法并证明EBI-25具有：
在30μg/mL时对抗正常人成纤维细胞(NFF)的细胞毒活性；以及对抗如下细胞系的抗肿瘤活性：
在30μg/mL时对抗白血病K562；
在10μg/mL时对抗黑素瘤MM96L；
在10μg/mL时对抗黑素瘤MM418c5；
在30μg/mL时对抗前列腺DU145；
在300μg/mL时对抗乳腺MCF-7；
在3μg/mL时对抗卵巢C180-13S。
EBI-42
进行了额外的体外测定法并证明：
EBI-42在10μg/mL时不具有抗正常人成纤维细胞(NFF)的细胞毒活性；以及
具有对抗以下细胞系的抗肿瘤活性：
在10μg/mL时对抗黑素瘤MM96L；以及
在10μg/mL时对抗卵巢C180-13S。
实施例5
EBI-23和EBI-24的抗炎性筛选的细节和结果
进行了三个主要的测定法：转化、退化和混合淋巴细胞反应(MLR)。参见Moss等，(DJ、Rickinson AB、Pope JHDJ、Rickinson AB、Pope JH：Long-term T-cell-mediated immunity to Epstein-Barrvirus in man.III.Activation of cytotoxic Tcells in virus-infected leukocyte cultures.Int J Cancer 1979、23：618-625)。血清阳性供体白细胞培养物中病毒诱导的转化的完全退化。
退化和MLR定量试验结果都通过视觉获得并且通过加入[甲基-3H]胸苷(3H-T)获得。3H-T是核苷类似物并且整合至增殖细胞的DNA中。如果细胞是增殖性的，则计数/分钟(cpm)高；如果细胞是死亡的，则cpm低。
转化和退化
转化背景
将EBV血清阴性和血清阳性供体的外周血单核细胞(PBMC)用EBV感染。将PBMC群体内含有的小百分比的B细胞转化为永生化类淋巴母细胞系(LCL)。
退化背景
表21：-由EBV特异性记忆T细胞诱导的EBV血清阳性PMBC中的退化
退化仅发生在由EBV特异性记忆T细胞诱导的EBV血清阳性PMBC中。
使用分离自EB116和EB115两者的EBI-23和EBI-24的试验
方法：
将EBI-23和EBI-24以2μg/mL的浓度单独加至先前用EBV感染的EBV血清阳性和血清阴性供体PBMC，以监测对转化和/或退化的抑制。
将然后细胞孵育28天，到那时通过视觉和通过加入3H-T来测定结果以获得定量数据。
结果：
通过来自EBV血清阴性供体的外周血单核细胞(PBMC)的视觉数据和3H-T cpm数据来测定单独的转化概要。使用的对照是不使用化学物质的这些PBMC。通过该对照值加和减五(5)倍差值来确定每个单独测定法的3H-T cpm截止值。选取该5倍差值是因为该值比较了来自对照的3H-T cpm数据和所有试验孔的视觉观察。
通过来自EBV血清阳性供体的PBMC的视觉数据和3H-T cpm数据来测定单独的消退概要。对照是不使用化学物质的这些PBMC。通过该对照值加和减一百(100)倍差值来确定每个单独测定法的3H-T cpm截止值。选取该100倍差值是因为该值将来自对照的3H-T cpm和视觉数据与来自所有测试孔的3H-T cpm和视觉数据进行了比较。阳性对照为来自用环孢素A(CSA)(其为已知能抑制退化的化学物质)孵育的细胞的cpm，而阴性对照为不使用病毒和化学物质的PBMC。
混合淋巴细胞反应(MLR)：
MLR背景和方法
研究分离自EB115和EB116的EBI-23和EBI-24对同种异体T细胞应答的影响
将PBMC与受照射的、HLA不匹配的LCL混合并在六(6)天后监测T细胞激活/生长。
结果
通过来自使用EB化学物质的PBMC+HLA不匹配LCL的视觉数据和3H-T cpm来测定单独的MLR总结。对照是不使用化学物质的这些PBMC+LCL。通过该对照值加和减五(5)倍差值来确定每个单独测定法的3H-T cpm截止值。选取该5倍差值是因为该值将来自对照的3H-Tcpm和视觉数据与来自所有测试孔的3H-T cpm和视觉数据进行了比较。阳性对照为来自用环孢素A(CSA)(其为已知能抑制MLR的化学物质)孵育的细胞的cpm，而阴性对照为单独的PBMC和单独的LCL。
筛选特异性化学物质的结果：
EBI-23和EBI-24显示了对转化的强烈抑制。
实施例6
通过氢化衍生EBI-23
将200μL甲醇中的1mg EBI-23在室温下用4mg PtO2处理24小时以产生如下化合物：
C26H48O6；精确质量：456.3451；分子量：456.6557；C：68.38、H：10.59、0：21.02.MS(ESI)：479，(M+Na)。
实施例7
通过乙酰化衍生EBI-23
将400μL醋酸酐和吡啶(1∶1)中的1mg EBI-23在室温下搅拌17小时以产生如下化合物：
C30H48O8；精确质量：536.3349；分子量：536.6973；C：67.14、H：9.01、0：23.85.MS(ESI)：559，(M+Na)。
实施例8
通过氢化衍生EBI-24
将200μL甲醇中的1mg EBI-24在室温下用4mg PtO2处理24小时以产生如下化合物：
C28H46O6；精确质量：478.33；分子量：478.66；MS(ESI)：501，(M+Na)，533(M+Na+MeOH)，565(M+Na+2MeOH)。
实施例9
通过氧化衍生EBI-24
将200μL丙酮中的1mg EBI-24用50μL新鲜配制的二甲基二环氧乙烷(DMDO)溶液处理并在0℃下搅拌1小时和在室温下搅拌3小时以产生如下化合物：
C28H42O7；精确质量：490.2931；分子量：490.6289；MS(ESI)：513，(M+Na)、1003(2M+Na)。
实施例10
通过乙酰化衍生EBI-24
将400μL醋酸酐和吡啶(1∶1)中的1mg EBI-24在室温下搅拌17小时以产生如下化合物：
C32H50O88；精确质量：562.3506；分子量：562.7346；MS(ESI)：585，(M+Na)。
实施例11
通过氢化衍生EBI-24
将200μL甲醇中的1mg EBI-25在室温下用4mg PtO2处理24小时以产生如下化合物：
C28H48O7；精确质量：496.34；分子量：496.6765；MS(ESI)：551，(M+Na+MeOH)，1079(2M+Na+2MeOH)。
实施例12
通过氧化衍生EBI-25
将200μL丙酮中的1mg EBI-25用50μL新鲜配制的二甲基二环氧乙烷(DMDO)溶液处理并在0℃下搅拌1小时和在室温下搅拌3小时以产生如下化合物：
C28H44O7；精确质量：492.3087；分子量：492.6448；MS(ESI)：515，(M+Na)，1007(2M+Na)。
实施例13
通过乙酰化衍生EBI-25
将400μL醋酸酐和吡啶(1∶1)中的1mg EBI-25在室温下搅拌17小时以产生如下化合物：
C30H48O8；精确质量：536.3349；分子量：536.6973；MS(ESI)：559，(M+Na)
实施例14
EBI-23、EBI-24和EBI-25的衍生化的效果
用1mg量的EBI-23、EBI-24和EBI-25进行一系列衍生化反应。进行质谱分析来确认衍生物的性质，但是对于这种在人肿瘤细胞系中进行的生长抑制活性的初级筛选，对产物不进行纯化。在衍生化过程中没有损失发生的假定之下，将结果进行比较。
EBI-23通过氢化和氧化丧失了其大部分活性(推测是由于氢键丧失)，而OH的乙酰化或双键的环氧化具有较小的效果。在长侧链上具有双键的相关结构EBI-24的效力比EBI-23少10倍，并且仅氢化引起了活性的丧失。EBI-25是该系列中效力最低的。其在环氧化后变得更有活性，可能是因为极性增加而抵消乙酰化的OH。
实施例15
EBI-23对形态学和细胞周期的影响
在接近IC50的剂量施用这些化合物时，没有观察到形态学(例如凋亡)的显著改变。这趋于排除了诸如PKC(原型化合物为PMA)、DNA损伤(原型为顺铂)、激酶(原型为星孢素)、线粒体或质膜(细胞溶解)之类的靶标。
在用1μg/mL EBI-23处理24小时后对几种细胞系进行的流式细胞分析暗示了不同程度的G2/M停止。然而，这没有伴随着用微管蛋白配体处理的细胞的典型圆形形态。没有检测到DNA片段，增强了视觉观察，即极少(如果有的话)发生凋亡。
实施例16
在C57BL/6小鼠中EBI-23对B16黑素瘤生长的抑制
在进行初步试验测定小鼠中的MTD后，将C57BL/6小鼠植入B16黑素瘤细胞(每个位点50万个细胞，每只小鼠2个位点，皮下移植，3只小鼠/组)并在24小时后开始处理。对于该初始试验，通过将乙醇溶液稀释进盐水中而制备EBI-23，使得最终的乙醇水平为2％。每天 将因而获得的浑浊溶液腹膜内注射进小鼠中，进行7天。随时间测量肿瘤大小和体重。
结果(图5)显示了剂量相关响应，使用250μg/小鼠/天的剂量引起B16生长显著降低，而以80μg使用时具有可测量的响应。
小鼠对该方案耐受良好，除了在更高剂量时有一些体重减轻外。在13天时终止处理，因为EBI-23供给量有限。
实施例17
裸鼠中DU145前列腺肿瘤的治疗
研究了EBI-23对裸鼠中DU145前列腺肿瘤的作用。用200mg/小鼠/天处理小鼠至第14天，然后用400mg/小鼠/天处理。结果在图6和7中示出。
实施例18
免疫调节：混合淋巴细胞反应的抑制
将经γ辐照的类淋巴母细胞(LCL，Esptein-Barr病毒转化的B细胞；17,000个细胞)加至人外周血淋巴细胞(PBMC；每个微量滴定板孔50,000个)，然后加入药物，如上在37℃下孵育并在第4天用[3H]-胸苷标记。溶解细胞并将其洗至玻璃纤维垫上用于闪烁计数。通过在对照LCL(10,000个细胞/孔)上进行测定，检测相同药物浓度的直接毒性。
MLR测量了正常人T细胞响应经历对由非增殖性B细胞系表达的同种抗原的增殖响应的能力。阳性对照化合物是临床上使用的免疫抑制药物环孢素A，其完全抑制了MLR。发现1μg/mL的EBI-23抑制了MLR。这不是由于一般毒性引起的，因为对照LCL的生长不受影响。
稍高于抑制细胞生长所需水平的剂量的EBI-23抑制了MLR，这暗示EBI-23具有用作免疫抑制药物的潜力。不希望受理论的束缚，这种反应性以及的确存在的抗癌活性，在分子水平上可能产生于内酯环中亲核体进行的β取代的可能。这类亲核体可以包括特定细胞蛋白中的 氨基或活性巯基，所述细胞蛋白具有由EBI-23家族的各个成员的化学反应性和脂族尾赋予的特异性。
实施例19
使许多植物提取物接受HPLC的纯化，HPLC纯化使用如下HPLC分离系统的其中之一：
柱： Phenomenex luna 5u 250x4.60mm C18
流速： 0.5ml/分钟
溶剂系统： 甲醇/水
梯度：
方法：EBA.M
| 时间(分钟) | 0 | 20 | 40 | 50 | 51 | 55 |
| ％甲醇 | 90 | 90 | 100 | 100 | 90 | 90 |
EBC.M
| 时间(分钟) | 0 | 10 | 40 | 55 | 56 | 65 |
| ％甲醇 | 70 | 90 | 100 | 100 | 70 | 70 |
EBB.M
| 时间(分钟) | 0 | 30 | 40 | 45 | 50 | 51 | 55 |
| ％甲醇 | 85 | 90 | 90 | 100 | 100 | 85 | 85 |
针对许多人和非人癌细胞系测试了分离的化合物。人肿瘤细胞系为：MCF-7、MDA-MB-231和T47D、乳腺癌；DU145和PC3、前列腺癌；CI80-13S、卵巢癌；MM96L、D04、SkMe 15、MM418c5黑素瘤；HT29、结肠癌；K562和HL60、白血病。小鼠细胞系是B16小鼠黑素瘤和LK2UV-诱导的鳞状上皮细胞癌(SCC)。新生儿包皮成纤维细胞(NFF)用作正常的对照细胞。将细胞在含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中，在5％二氧化碳/空气中于37℃下进行培养。
结果在下面的表22中示出。
在整个该说明书中，除非上下文有其它要求，否则单词“包括”或变体例如“包含”或“含有”将应该理解为暗示包括所述的整数或整数或步骤的组，但是并不排出任何其它整数或整数组。
Claims (20)
1.下式(III)表示的化合物，或者其可用于药学或农学的盐：
其中：
R50选自-CH3；芳基，其选自苯基、萘基和四氢化萘基；杂环基，其选自吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、二 
烷基、二氧芑基、 
嗪基、硫吗啉基；以及杂芳基，其选自 
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、1-异苯并呋喃基、异噻唑基、异 唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并 
唑基、喹唑啉基、和苯并二 烷基；
R51和R52各自是氢；
R53和R54各自是氢；
R55和R56独立地选自氢、-OH、-OC1-C6烷基和-OC(O)C1-C6烷基；或者R54和R55合在-起形成双键或为-O-；
R57和R58各自是氢；
R59是氢，且R60选自-OH和-OC(O)R；或者R59和R60合在一起形成羰基；
R63和R64是氢；
R65是氢，且R66选自-OH和-OC(O)R；或者R65和R66合在一起形成羰基；或者R64和R65合在一起形成双键；
R71是氢且R72是-OH，或者R71和R72合在一起形成羰基；
R73和R76各自是氢；
R74和R75合在一起形成双键或为-O-；
R是-C1-C6烷基；
p和m是0或1；并且
n是1到8的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其为可用于杀虫的盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R50是-CH3或苯基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R53至R56各自是氢，或者R53和R56各自是氢并且R54和R55合在一起形成双键或为-O-。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R59是氢，且R60选自-OH和-OC(O)R。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R63和R64是氢。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R65是氢，且R66选自-OH和-OC(O)R。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R64和R65形成双键。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R55和R56各自是氢。
10.化合物，其选自如下化合物：
11.一种药物或农用组合物，它包含根据权利要求1～10任一项的化合物和可用于药学或农学的载体。
12.一种杀虫组合物，它包含根据权利要求1～10任一项的化合物和可用于杀虫的载体。
13.权利要求1～10任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防细菌感染。
14.权利要求1～10任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防寄生虫感染。
15.权利要求1～10任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防细胞增生性障碍。
16.根据权利要求15的用途，其中所述药物与另一种化学治疗药物结合使用。
17.权利要求1～10任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防原生动物感染。
18.权利要求1～10任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防炎性障碍。
19.权利要求1～10任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于控制受试者体内或身上的有害动物。
20.一种控制居家、工业或农业环境中的有害动物的方法，它包括将有效量的根据权利要求1～10任一项的化合物施用至受有害动物感染的环境。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2005907277A AU2005907277A0 (en) | 2005-12-23 | Spiroketals | |
| AU2005907277 | 2005-12-23 | ||
| PCT/AU2006/002000 WO2007070984A1 (en) | 2005-12-23 | 2006-12-22 | Spiroketals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101389632A CN101389632A (zh) | 2009-03-18 |
| CN101389632B true CN101389632B (zh) | 2013-02-06 |
Family
ID=38188191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006800533527A Active CN101389632B (zh) | 2005-12-23 | 2006-12-22 | 螺缩酮 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8013012B2 (zh) |
| EP (1) | EP1971608B1 (zh) |
| JP (2) | JP5324922B2 (zh) |
| CN (1) | CN101389632B (zh) |
| AT (1) | ATE549341T1 (zh) |
| AU (1) | AU2006326871B2 (zh) |
| CA (1) | CA2634468C (zh) |
| DK (1) | DK1971608T3 (zh) |
| ES (1) | ES2386038T3 (zh) |
| NZ (1) | NZ569403A (zh) |
| PT (1) | PT1971608E (zh) |
| WO (1) | WO2007070984A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007070984A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Ecobiotics Limited | Spiroketals |
| TW201011043A (en) | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
| TWI481422B (zh) * | 2010-02-26 | 2015-04-21 | Univ Kaohsiung Medical | 抑制皮膚色素沉著之組合物及其用途 |
| JP5733087B2 (ja) | 2011-07-29 | 2015-06-10 | 信越化学工業株式会社 | 室温湿気増粘型熱伝導性シリコーングリース組成物 |
| AU2015240465B2 (en) | 2014-04-04 | 2020-02-27 | Del Mar Pharmaceuticals | Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer |
| CN112094699B (zh) * | 2020-09-27 | 2023-03-28 | 广西壮族自治区林业科学研究院 | 一种樟树纯露的提取方法 |
| CN113875598B (zh) * | 2021-11-19 | 2022-10-18 | 宜宾学院 | 一种诱导半夏愈伤组织的方法及其专用培养基 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020151580A1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-10-17 | Parker Hughes Institute | Synthetic spiroketal pyranes as potent anti-cancer agents and use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000514A2 (en) * | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Synthetic spiroketal pyranes as potent anti-cancer agents |
| US6069238A (en) * | 1998-09-30 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | Spirocyclic C-glycosides |
| JP4168495B2 (ja) * | 1998-10-05 | 2008-10-22 | 三菱化学株式会社 | ４級アンモニウム塩の製造方法 |
| WO2007070984A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Ecobiotics Limited | Spiroketals |
-
2006
- 2006-12-22 WO PCT/AU2006/002000 patent/WO2007070984A1/en active Application Filing
- 2006-12-22 AU AU2006326871A patent/AU2006326871B2/en active Active
- 2006-12-22 JP JP2008546040A patent/JP5324922B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-22 ES ES06840408T patent/ES2386038T3/es active Active
- 2006-12-22 CN CN2006800533527A patent/CN101389632B/zh active Active
- 2006-12-22 CA CA2634468A patent/CA2634468C/en active Active
- 2006-12-22 EP EP06840408A patent/EP1971608B1/en active Active
- 2006-12-22 US US12/158,420 patent/US8013012B2/en active Active
- 2006-12-22 PT PT06840408T patent/PT1971608E/pt unknown
- 2006-12-22 AT AT06840408T patent/ATE549341T1/de active
- 2006-12-22 NZ NZ569403A patent/NZ569403A/en unknown
- 2006-12-22 DK DK06840408.6T patent/DK1971608T3/da active
-
2011
- 2011-08-11 US US13/208,210 patent/US8466194B2/en active Active
-
2013
- 2013-04-04 JP JP2013078139A patent/JP2013177393A/ja active Pending
- 2013-05-17 US US13/896,587 patent/US8680141B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-21 US US14/221,629 patent/US8921414B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020151580A1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-10-17 | Parker Hughes Institute | Synthetic spiroketal pyranes as potent anti-cancer agents and use |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HAK CHEOL KWON ET AL.new cytotoxic butanolides from lindera obtusiloba blume.《CHEM.PHARM.BULL.》.2000,第48卷(第5期),614-616. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120034216A1 (en) | 2012-02-09 |
| EP1971608B1 (en) | 2012-03-14 |
| EP1971608A4 (en) | 2010-02-24 |
| US20090082428A1 (en) | 2009-03-26 |
| JP5324922B2 (ja) | 2013-10-23 |
| ES2386038T3 (es) | 2012-08-07 |
| US8680141B2 (en) | 2014-03-25 |
| ATE549341T1 (de) | 2012-03-15 |
| AU2006326871B2 (en) | 2011-09-15 |
| NZ569403A (en) | 2010-10-29 |
| JP2009520698A (ja) | 2009-05-28 |
| AU2006326871A1 (en) | 2007-06-28 |
| WO2007070984A1 (en) | 2007-06-28 |
| US8013012B2 (en) | 2011-09-06 |
| US20140286938A1 (en) | 2014-09-25 |
| US8466194B2 (en) | 2013-06-18 |
| CA2634468A1 (en) | 2007-06-28 |
| EP1971608A1 (en) | 2008-09-24 |
| DK1971608T3 (da) | 2012-07-02 |
| US8921414B2 (en) | 2014-12-30 |
| PT1971608E (pt) | 2012-06-21 |
| CN101389632A (zh) | 2009-03-18 |
| CA2634468C (en) | 2014-10-07 |
| US20130324596A1 (en) | 2013-12-05 |
| JP2013177393A (ja) | 2013-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Xiao et al. | Secondary metabolites from the endophytic Botryosphaeria dothidea of Melia azedarach and their antifungal, antibacterial, antioxidant, and cytotoxic activities | |
| Debbab et al. | Bioactive metabolites from the endophytic fungus Stemphylium globuliferum isolated from Mentha pulegium | |
| US10980769B2 (en) | Tiglien-3-one derivatives | |
| CN101389632B (zh) | 螺缩酮 | |
| WO2009049378A1 (en) | Lactone derivatives | |
| Guo et al. | Structures and biological activities of secondary metabolites from the Trichoderma genus (covering 2018–2022) | |
| Enespa et al. | Fungal community for novel secondary metabolites | |
| Yehia | Multi-function of a new bioactive secondary metabolite derived from endophytic fungus Colletotrichum acutatum of Angelica sinensis | |
| Deka et al. | Harnessing fungal endophytes for plant and human health | |
| Kennedy et al. | Therapeutic potency of bioactive compounds from fungal endophytes | |
| Zorrilla et al. | Bioprospection of phytotoxic plant-derived eudesmanolides and guaianolides for the control of Amaranthus viridis, Echinochloa crus-galli, and Lolium perenne weeds | |
| García Zorrilla et al. | Bioprospection of Phytotoxic Plant-Derived Eudesmanolides and Guaianolides for the Control of Amaranthus viridis, Echinochloa crus-galli, and Lolium perenne Weeds | |
| Tawfike | Metabolomics and dereplication studies of endophytic metabolites from some Egyptian medicinal plants in the search for new potential anti-cancer and antimicrobial drugs | |
| Ouma | Characterisation of mosquito larvicidal compounds from cultures of a basidiomycete coriolus hirsutus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |